На пути к «Знанию Причин … и все возможное»

Public Domain, WikimediaCommons.org
Картина Луи Пастера Альбертом Эдельфелтом, 1885, в Музее Орсе
Источник: Public Domain, WikimediaCommons.org

«Все вещи скрыты, неясны и спорны, если причина явлений неизвестна, но все ясно, если эта причина будет известна». Так сказал Луи Пастер в своей «Зародышевой теории болезни» и ее применении к медицине и хирургии.

Хотя дискуссии о причинности восходят к древним философам, немецкий медик середины XIX века Якоб Хенле и его ученик Роберт Кох, однако, разработали постулаты для оценки причинности острых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сибирская язва и столбняк. В этих случаях было обнаружено, что оскорбительный агент присутствует во всех случаях, вызвал одно конкретное заболевание и может быть выделен, чтобы вызвать повторное заражение повторным заражением. (Evans, The Yale Journal of Biology and Medicine, 1976). На протяжении многих лет врачи стали ценить ограничения в постулатах Хенле-Коха, особенно когда речь идет о сложностях вирусов или хронических синдромах, таких как ожирение.

Public Domain, WikimediaCommons.org
Портрет Роберта Коха, известного своими постулатами о причинности при бактериальной инфекционной болезни
Источник: Public Domain, WikimediaCommons.org

В чем причина? «В прагматической перспективе, – говорит эпидемиолог Мервин Суссер ( American Journal of Epidemiology , 1991),« причина – это что-то, что имеет значение ». Более конкретно, в своем учебнике по эпидемиологии Ротман и др. (2008, 3-е издание) определяют это как событие, состояние или характеристика, которая предшествует наступлению болезни и необходима для ее возникновения. В общем, хотя, как правило, эпидемиологи обошли идею о том, что составляет причину, говорит Суссер. Вместо этого они сосредотачиваются на детерминантах, воздействиях и факторах риска «не сталкиваясь с вероломными проблемами определения причины». Например, болезни могут иметь предрасполагающие факторы (например, возраст, семейное положение, рабочая среда); благоприятные факторы , способствующие их развитию (например, климат, питание, доступность медицинской помощи); факторы осаждения (например, воздействие конкретного заболевания); и усиливающие факторы (например, повторное заражение инфекционным агентом) (Porta, The Dictionary of Epidemiology , 5th edition, 2008)

В качестве альтернативы эпидемиологи классифицируют причины на «необходимые» и / или «достаточные», «одиночные» или «множественные», «прямые» или «косвенные». Кроме того, Mehta and Allison ( Frontiers in Nutrition, 2014) в своем обсуждении проблемы, конкретно скрытые в методологии и измерениях питания, отмечают: «Доказательства причинности существуют в континууме».

Ротман и др. Предполагают, что причинные критерии «стали популярными, возможно потому, что они, по-видимому, обеспечивают дорожную карту через сложную территорию». Причинение , однако, должно быть дифференцировано от ассоциации или отношения (т. Е. Вероятность возникновения события варьируется с возникновением другого события), и корреляция (т. е. степень изменения переменных вместе). Ассоциация, взаимосвязь и корреляция иногда используются взаимозаменяемо в эпидемиологии. (Porta, 2008). Важно отметить, что корреляция не предполагает причинности.

Used with permission, National Portrait Gallery, London
Сэр Остин Брэдфорд Хилл, эпидемиолог, известный своими девятью «точками зрения» для оценки причинности. Исполнитель: Elliott & Fry.
Источник: Используется с разрешения, Национальная портретная галерея, Лондон

Один из исследователей, который, по мнению некоторых, был самым большим медицинским статистиком 20-го века, хотя и не учился ни в качестве врача, ни как статистик (Doll, Statistics in Medicine, 1993), был готов к систематическому подходу к медицинской причинности. Британский сэр Остин Брэдфорд Хилл (1897-1991) начал свою эпидемиологическую карьеру с акцента на профессиональную медицину и наблюдал убедительные ассоциации между токсинами окружающей среды на рабочем месте и последующим развитием болезни. Он исследовал принтеры, водителей автобусов и работников, подвергшихся воздействию хлопка, мышьяка или никеля. (Schilling, Statistics in Medicine , 1982). В 1940-х и 1950-х годах вместе со своим коллегой Ричардом Куком Хилл был одним из первых, кто сообщил о сильной связи между воздействием курения и раком легких. Однако работа Хилла с Кукой вызвала резкую критику со стороны известного статистика Рональда А. Фишера, известного своими первоначальными сельскохозяйственными экспериментами, связанными с рандомизацией, которые столкнулись с этой причинно-следственной связью между курением сигарет и раком. В том, что кажется особенно смехотворным из нынешнего мышления, Фишер, например, предположил, что, возможно, именно рак легких вызывает курение (т. Е. Заболевание вызывает раздражение слизистой оболочки, которое освобождается от курения), а не наоборот. (Кукла, перспективы в биологии и медицине , 2002)

По сообщениям, именно в ответ на критику Фишера (Robbins, Southwest Journal of Pulmonary and Critical Care , 2012) Хилл написал, что стало его самой известной и теперь классической статьей «Окружающая среда и болезни: ассоциация или причинение»? ( Труды Королевского медицинского общества , 1965.) В этом году отмечается пятидесятая годовщина публикации этого документа.

Как Хилл подходил к вопросу о причинности? Он писал: «Мне не нужно ни навыка, чтобы начать философское обсуждение смысла« причинности ». Вместо этого Хилл представил девять« точек зрения »(никогда не используя слово« критерии »), которые исследовали« В чем обстоятельства, мы можем перейти от этой наблюдаемой ассоциации к вердикт причинности? »Признавая, что причина болезни может быть либо непосредственной, либо прямой, или отдаленной и косвенной, Хилл определил эти соображения:

Сила : «первый в моем списке»; размер риска; Например: смертность от рака легкого у курильщиков сигарет в девять-десять раз выше, чем у некурящих, а темп у курильщиков в 20-30 раз больше.

Консистенция : неоднократно наблюдалась ли ассоциация у разных людей, мест, обстоятельств и времени (особенно когда результаты достигаются как перспективно, так и ретроспективно) и, следовательно, менее вероятно, что это связано с шансом?

Специфичность : ограничена конкретными работниками и конкретными местами и типами заболеваний, но болезни могут иметь более чем одну причину

Временность : одна из самых важных точек зрения и особенно актуальна, когда болезни требуют времени для развития: не влияет ли болезнь на воздействие? Пример: приводит ли конкретная диета к заболеванию или же ранняя стадия заболевания приводит к особым диетическим привычкам?

Биологический градиент : есть ли кривая доза-реакция? Пример: больше сигарет курят, скорее рак

Правдоподобие : биологически должно соответствовать (положительно сформулированному) текущему знанию, но часто зависит от знания дня.

Согласованность: не следует серьезно конфликты (отрицательно сформулированные) с общеизвестными фактами естественной истории и биологии заболевания. Пример: Согласуется ли состояние с данными гистопатологии и т. Д.?

Эксперимент . Могут ли условия быть экспериментально изменены, особенно когда доказательства получены по золотому стандарту рандомизированных контролируемых испытаний?

Аналогия : Например, если одно заболевание (например, краснуха) или одно лекарственное средство (например, талидомид) может вызвать врожденные дефекты, возможно, что другой мог это сделать.

Хилл высоко оценил, что ни одна из его девяти «точек зрения» не принесла неоспоримых доказательств «за или против причинно-следственных связей», т. Е. Ни необходимых, ни достаточных для установления причинности. Для Хилла «основной вопрос» всегда был: «Есть ли другой способ объяснить множество фактов?»

На протяжении многих лет некоторые критиковали Хилла и других, таких как Суссер, подробно изложили свою работу, разделив «согласованность» на теоретические, фактические, биологические и статистические категории. Тем не менее, точки зрения Хилла по-прежнему используются сегодня, когда исследователи рассматривают причинность. Недавние примеры включают в себя документ МакКаддона и Миллера (« Обзоры питания» , 2015 г.) об ассоциации между повышенным уровнем гомоцистеина и когнитивным снижением и всесторонним обзором Фрэнка Ху о связи между сахарными подслащенными напитками и заболеваниями, связанными с ожирением. ( Обзоры ожирения , 2013)

В своей книге « Болезнь как метафора» (1977) Сьюзан Зонтаг пишет: «Понятие о том, что болезнь может быть объяснено только по разным причинам, характерно для мышления о болезнях, причинность которых не понята». С ожирением, например, мы не имеют ни одной причины, ни даже одного беспорядка. Говорит Хеберт, Эллисон и их коллеги, ( Mayo Clinic Proceedings , 2013): «Ожирение – это не одно патологическое состояние, а скорее признак основных первичных патологических аномалий … характеризующих ожирение как отдельное условие, предлагающее одну, прямолинейную и неизменную этиологию смещает все этапы дискурса, связанного с ожирением ». Вдоль этих строк исследователям и клиницистам, возможно, необходимо провести различие между причиной и причиной. (Doll, 2002). Для наиболее полного систематического подхода к исследованиям ожирения с акцентом на важности проведения рандомизированных контролируемых испытаний для сбора доказательств см. Документ «2015» в « Критических обзорах в области пищевых наук и питания » Касацзы и ее коллеги.

Сколько доказательств, однако, достаточно? Несколько лет назад исследователь Дуглас Вид ( International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health , 2004) поднял провокационный вопрос: «Каково наименьшее количество доказательств … о причинности – необходимо рекомендовать действие общественного здравоохранения?» Иногда исследователи говорят, использовать так называемый «принцип предосторожности» – рекомендуется применять профилактические меры, даже если причинно-следственная связь не установлена ​​научно. Этот подход вызывает беспокойство, хотя, в частности, для ожирения и избыточного веса, и делает таких исследователей, как Casazza et al (2015), понятно, что презумпции и мифы рассматриваются как научные истины.

К сожалению, эпидемиологи еще не договорились о критериях установления причинности (Rothman et al, 2008). Это действительно уныло, чтобы вспомнить Фрэнсиса Бэкона (1627, Новая Атлантида ) и оценить расстояние от его слов: «Конец нашего основания – это знание причин … и расширение границ человеческой империи, из всех возможных. «

Public Domain, WikimediaCommons.org
Фрэнсис Бэкон, Джон Вандербанк, Национальная портретная галерея, Лондон
Источник: Public Domain, WikimediaCommons.org