У антипсихотиков ухудшение шизофрении в долгосрочной перспективе?

Обычный вопрос от пациентов с новым диагнозом шизофрении, которые ответили на первоначальное лечение антипсихотическими препаратами, заключается в том, должны ли они продолжать принимать их на всю оставшуюся жизнь. По этому вопросу большинство психиатров придерживаются консервативной точки зрения, что да, большинство пациентов с шизофренией должны принимать свои лекарства на всю оставшуюся жизнь, чтобы предотвратить рецидив. Если пациент предпочитает прекращать прием лекарств, рекомендуется делать это медленно и осторожно под тщательным медицинским наблюдением.

Однако в последние годы в популярной прессе всплыли мнения об обратном, создавая впечатление растущего чувства, что антипсихотические препараты могут не понадобиться в конечном итоге и что они могут даже ухудшить ситуацию. В прошлом году в « Вашингтон-Пойнте» появилась провокационная статья с провокационным названием: «Психиатр считает, что некоторым пациентам лучше без антипсихотических препаратов» ^1. Автор, психиатр Сандра Штайнгард, описал, как ее собственный консервативный взгляд на долгосрочные антипсихотическое употребление резко изменилось после того, как она прочитала « Анатомия эпидемии » Роберта Уитакера. ² Прочитав книгу и рассмотрев приведенные в ней исследования, она согласилась с мнением Уитакера о том, что люди с шизофренией, которые остаются на антипсихотических препаратах, хуже, чем те, кто их прекращает.

Уитакер, научный писатель по профессии, построил себе имя для того, чтобы спорить с этой позицией, продавая свою награжденную наградами книгу через свой собственный сайт (robertwhitaker.org) и блог (madinamerica.org) и в многочисленных интервью в средствах массовой информации (см., Например, недавнее интервью от CBC Canada здесь). К его чести, Уитакер провел исчерпывающий обзор долгосрочных последующих («продольных») исследований шизофрении – он знает литературу. И все же его различные аргументы были опровергнуты уважаемыми голосами из академической психиатрии, в том числе Е. Фуллером Торри, Рональдом Писом, Даниэлем Карлатом и Эндрю Ниренбергом. ^3-6

Вместо того, чтобы просто «наваливаться» на эти ответы, я хочу тщательно изучить конкретное требование – Уитакер или другое – что антипсихотические препараты ухудшают шизофрению. Для записи я прочитал « Анатомия эпидемии», когда она появилась в 2010 году. Но, хотя моя первоначальная реакция удивления и любопытства была похожа на реакцию доктора Штайнгарда, мои собственные последующие выводы были весьма разными после того, как я рассмотрел данные. Вот почему.

• Психозы и устойчивость к лечению
• Шизофрения и ее лечение
• Все звезды еды и настроения
• DHEA улучшает подавленное настроение, но не когнитивное функционирование
• Джеймс Готштейн по психиатрии и вашим правовым правам

Во-первых, я психиатр, который специализируется на лечении госпитализированных пациентов с шизофренией. Возможно, для некоторых это может означать, что я по своей природе предвзято психофармацевтическим промышленным комплексом, но это также означает, что с понедельника по пятницу в течение последних 15 лет я провел свои дни, непосредственно наблюдая за эффектами антипсихотического лечения у пациентов под моим забота. В то время как некоторые психиатры находят работу больницы с тяжелой психической болезнью, я часто говорю, что моя работа относительно проста, потому что единственная наиболее распространенная причина, по которой пациенты с шизофренией попадают в больницу, заключается в том, что они прекращают принимать лекарства. Я видел бесчисленное количество пациентов, которые преуспевали в своих препаратах, поскольку амбулаторное лечение связано с рецидивом после прекращения приема лекарств, но только для восстановления стабильности после простого перезапуска их в больнице. После выписки, когда пациенты позже останавливают свои лекарства, они снова оказываются в больнице. Этот цикл слишком хорошо известен любому клиницисту, работающему с пациентами, страдающими шизофренией. И да, они страдают – давайте обойтись без каких-либо романтических представлений о том, что те, у кого шизофрения, являются просто эксцентриками, которые имеют проблемы, соответствующие нормальным нормам общества.

Но определение влияния антипсихотических препаратов на психотические симптомы и рецидив требует большего, чем личное наблюдение и опыт, который подвержен предвзятости. Вот почему у нас есть сотни, если не тысячи клинических испытаний, сравнивающих антипсихотическое лечение с плацебо при лечении острых психотических симптомов. Несмотря на то, что на этом пути, конечно же, были «негативные» исследования – обычно те, в которых показатели ответа плацебо были высокими и были похожи на улучшения с помощью медикаментов – основная часть этих исследований, относящихся к 1950-м годам, показала, что в среднем антипсихотики последовательно улучшают тревожных психотических симптомов, таких как заблуждения и галлюцинации, по сравнению с лечением плацебо. Многочисленные исследования также продемонстрировали, что, когда пациенты, которые стабилизируются на антипсихотических препаратах, прекращают принимать их, они рецидивируют с большей скоростью в течение 1-2 лет, чем те, кто продолжает принимать лекарства. Даже Уитакер не оспаривает, что антипсихотики ценны для контроля симптомов в краткосрочной перспективе.

Учитывая этот проявленный антипсихотический эффект, этически трудно оправдать более длительные эксперименты с контролируемым плацебо, так же, как это было неправильно с точки зрения этики, отказаться от лечения сифилиса в печально известном эксперименте в Таскиге, который теперь требует изучения в обучении биоэтике. Но несколько летних исследований, тем не менее, проводились на протяжении многих лет, и именно эти исследования Уитекер использует свое положение, чтобы антипсихотики в долгосрочной перспективе ухудшали шизофрению.

• Многие конфликты интересов психиатрии
• Достаточно достаточно серии, часть 6: LSD пересмотрен
• Питер Бреггин на Психо-фармацевтическом комплексе
• За пределами Профилактики и Панацеи
• Все аутичное поведение – это не общение

Мартин Харроу и его коллеги опубликовали два документа, в которых изучалось 139 пациентов с шизофренией в Нидерландах, которые либо принимали антипсихотические препараты, либо не принимали их в течение 20-летнего периода исследования. ^7,8. В обоих анализах Харроу обнаружил, что те, у кого нет антипсихотических препаратов, имеют более выраженную тяжесть психоза и значительно более высокие темпы восстановления по сравнению с теми, кто принимает антипсихотические средства. Этот удивительный вывод заставил Харроу предложить «парадокс восстановления», в котором антипсихотики помогают в краткосрочной перспективе, но могут потерять эффективность в долгосрочной перспективе.

Однако многие знакомы с фразой «ассоциация не доказывает причинность», и это, безусловно, применимо здесь. Если медикаментозные пациенты ухудшались в долгосрочной перспективе, могло ли быть другое объяснение, кроме парадоксально токсичного долгосрочного эффекта лекарств?

Чтобы изучить эту возможность, нам необходимо вкратце обсудить дизайн исследования. В типичном краткосрочном исследовании любых лекарств по сравнению с плацебо различные «контрольные» средства используются в качестве части научного метода для сведения к минимуму других факторов, которые могут способствовать эффекту. Например, как я уже говорил в предыдущем блоге, результаты оцениваются «ослепленным» способом, чтобы избежать предвзятости ожидания наблюдателя. ⁹ Аналогичным образом предпринимаются все усилия для равномерного баланса факторов, которые могут способствовать ответным действиям на лечение (например, исходные симптомы, продолжительность болезни, социально-экономический или семейный статус и т. Д.) Между исследовательскими группами. Чаще всего этот баланс достигается простой «рандомизацией», так что назначение каждого исследования, подлежащего одной из двух групп лечения, основано исключительно на случайности. Если назначение группы рандомизировано таким образом, что существует равная вероятность быть назначенной на лечение или плацебо, то другие факторы, способствующие выравниванию, имеют тенденцию выравниваться. Вот почему для клинических исходов «рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование» считается «золотым стандартом» для дизайна исследования. Когда я изучал методы исследования в качестве начинающего исследователя клинических испытаний, мне учили, что рандомизация является самой важной отправной точкой контролируемого исследования. Без этого вы не можете быть уверены в том, что наблюдаемые различия связаны с сопоставлением лечения.

Исследования Harrow не были рандомизированными испытаниями. Принимал ли пациент или не принимал антипсихотические препараты, был просто личный выбор, так что в конечном итоге те, которые в течение 20 лет могли оставаться антипсихотическими препаратами, были «самовыбранной группой». Это повышает реальную возможность что нелеченная группа, которая не была «излечена» от шизофрении и продолжала испытывать легкие психотические симптомы, могла иметь менее злокачественную форму болезни, так что лекарства не были абсолютно необходимы. И все же возможно, что если бы неспецифические субъекты принимали антипсихотические препараты, они могли бы сделать еще лучше, чем они. Также возможно, что если медикаментозные предметы не были на антипсихотиках, они бы сделали еще хуже. Но эти возможности не были проверены в исследованиях.

Без рандомизации трудно судить о направлении «стрелы причинности» для связи между антипсихотическими и более плохими долгосрочными результатами в исследованиях Харроу. То есть вместо заключения о том, что антипсихотические средства ухудшались у пациентов, получавших медикаментозное лечение, столь же вероятно, что определенные характеристики индивидуального заболевания пациента, такие как тип или тяжесть их симптомов, определяют, нужно ли кому-то принимать антипсихотические препараты. С тех пор, как термин «шизофрения» был придуман сто лет назад, он рассматривался как созвездие различных болезней с различными причинами, а не с одним заболеванием с одной причиной. Поэтому у некоторых пациентов есть формы психоза, которые разрешаются спонтанно, а у тех, у кого хронические симптомы, могут быть заметно разные клинические курсы. Имеет смысл тогда, что те, у кого более рефрактерные формы шизофрении, будут иметь тенденцию быть на лекарствах, а также дешевле, чем те, кто этого не делают. Основываясь на клиническом опыте, это очевидное объяснение данных, которые не требуют интересного парадокса о антипсихотических препаратах.

Когда вы консультируетесь с пациентами о применении антипсихотических препаратов в долгосрочной перспективе, психиатры часто ссылаются на сравнение с диабетом, в котором лекарства, такие как инсулин, обычно требуются на неопределенный срок. Тем не менее, некоторые пациенты с диабетом типа II могут похудеть и восстановить функцию своего инсулина, чтобы они больше не нуждались в лекарствах. И все же никто не утверждает, что инсулин делает диабет еще хуже, хотя увеличение дозы обычно требуется, поскольку клетки островковых клеток поджелудочной железы, которые заставляют собственный инсулин организма ухудшаться во время естественного течения болезни. Это та же ситуация с высоким кровяным давлением – долгосрочное лечение диктуется сохранением состояния, а не некоторым токсическим эффектом антигипертензивных препаратов.

И поэтому, несмотря на этический риск, нам действительно нужно ответить на вопрос о том, должны ли пациенты с шизофренией оставаться на антипсихотических препаратах на неопределенное время – это рандомизированное контролируемое исследование антипсихотических препаратов при длительном лечении шизофрении.

Неудивительно, что когда именно такое рандомизированное исследование было опубликовано в прошлом году в JAMA Psychiatry, оно было встречено с большим оживлением и фанфарами. В этом исследовании Wunderink и его коллеги следили за 257 пациентами с психозом (а не только с шизофренией) после 6 месяцев первичного лечения антипсихотическими препаратами. ¹⁰ Те пациенты, которые отреагировали на лечение, были рандомизированы на продолжение лечения или отмены / прекращения приема лекарств в течение 18 месяцев ^11, а затем до 7 лет. Уменьшение / прекращение дозы уменьшало дозу препарата «если это возможно», но увеличивало дозу, если симптомы снова возникали. На 18-месячной отметке снижение дозы / прекращение приема приводило к значительно большему числу рецидивов по сравнению с поддержанием лекарств, но через 7 лет результаты перевернулись с более высокими темпами функциональной ремиссии (определялись как имеющие низкий балл по шкале, которая измеряет социальную ), а также как функциональная ремиссия, так и симптоматическая ремиссия вместе (с низкой оценкой шкалы социального функционирования и другой шкалой, которая измеряет психотические симптомы) в группе снижения дозы. Между двумя группами не было различий в симптоматической ремиссии.

Оснащенный результатами рандомизированного исследования, Уитакер с тех пор укрепил свои аргументы в отношении кажущейся токсичности антипсихотических препаратов. ¹² Не удивительно. Но, обсуждая исследование Wunderink, Томас Инсел также написал в разобранном фрагменте, что «антипсихотические препараты … по-видимому, ухудшают перспективы восстановления в долгосрочной перспективе». ¹³ Простой комментарий, учитывая, что Инсел является не только психиатром, но и директор Национального института психического здоровья.

Но действительно ли исследование Wunderink действительно демонстрирует что-либо о антипсихотиках, ухудшающих шизофрению? Изучая исследование более тщательно, следует понимать, что большинство испытуемых в группе снижения дозы / прекращения исследования действительно оставались на антипсихотических препаратах, хотя и при уменьшенной дозе. Некоторые были прекращены и должны были быть перезапущены. Кроме того, для субъектов в группе обслуживания лекарств доза лекарственного средства также уменьшалась, когда это возможно, так что некоторые из них полностью прекращали прием лекарств. Таким образом, исследование было не столько сравнением того, чтобы быть включенным, либо отсутствующим лекарством, а сопоставлением с более высокими и низкими антипсихотическими дозами. Более низкие дозы выиграли – наблюдаемое во времени наблюдение, которое последовательно приводило к давним клиническим рекомендациям для использования минимально эффективной эффективной антипсихотической дозы при лечении шизофрении.

Но в то время как раннее рандомизированное распределение группы лечения было рандомизировано, последующие изменения дозы в обеих группах лечения были основаны на клиническом ответе и происходили по прихоти лечащих психиатров. Таким образом, в конечном итоге было указано, что те субъекты, которые успешно уменьшали или прекращали прием антипсихотических препаратов независимо от исходного назначения группы, имели значительно больший процент симптоматической ремиссии, функциональной ремиссии и восстановления по сравнению с теми, которые оставались в более высоких дозах, эти результаты не были основанный на случайном распределении групп. Таким образом, исследование Wunderink на самом деле не было рандомизированным контролируемым испытанием.

Поэтому, вместо того, чтобы поддерживать парадоксальную гипотезу о долгосрочной антипсихотической токсичности, результаты исследований, проведенных как Wunderink, так и Harrow, можно было бы лучше объяснить, предположив, что различия в тяжести заболевания или типе симптомов определяют, в какой степени необходимы долгосрочные антипсихотические препараты , Например, в дополнение к антипсихотическому состоянию исследование Wunderink показало, что менее выраженные негативные симптомы (например, амотация, асоциальность, алогию и т. Д.), А не одиночество, были связаны с выздоровлением. Такие факторы могут помочь предсказать, кому в долгосрочной перспективе понадобятся антипсихотические препараты.

Если связь между антипсихотическим лечением и худшим результатом может быть объяснена двумя противоположными направлениями причинности, как решить, что верить? В таких случаях мы склонны становиться жертвой чего-то, называемого «предвзятым подтверждением», – интерпретируя данные на основе наших собственных предвзятых понятий. Уитакер, которого называют «любимцем антипсихиатрического движения» ^14, и установил успешную карьеру в предположении, что антипсихотики ухудшают шизофрению, вероятно, будут придерживаться его оружия. Точно так же психиатры, которые стали свидетелями краткосрочного и долгосрочного улучшения антипсихотических препаратов, а также неизбежные рецидивы, когда пациенты прекращают принимать лекарства, будут придерживаться наших.

Возможно, нам придется ждать реального рандомизированного контролируемого исследования, чтобы более четко ответить на этот вопрос. Но в то же время представляется приемлемым точка зрения баланса.

Хотя антипсихотические препараты являются важным краеугольным камнем в лечении шизофрении, нам отчаянно нужны более безопасные и эффективные лекарства. Эти лекарства являются паллиативными, а не лечебными, так что даже хороший ответ часто оставляет пациента с остаточными симптомами, функциональными нарушениями и различными побочными эффектами, которые варьируются от просто раздражающих до опасных для жизни. Это помогает объяснить, почему проблемы рандомизации в сторону, те, которые касаются антипсихотических препаратов, не увенчались успехом в долгосрочных исследованиях, рассмотренных выше.

Кроме того, хотя многие клиницисты, которые сталкиваются с этими ограничениями эффективности антипсихотических препаратов, часто склонны повышать дозу лекарств из отчаяния, заблуждаясь на стороне более низких доз и уменьшая полифармацию (использование нескольких антипсихотических препаратов вместе), вероятно, лучше всего для большинства пациентов.

Кроме того, в настоящее время установлено, что психотерапия и другие «психосоциальные» вмешательства, такие как поддерживаемая занятость, должны быть интегрированы в лечение шизофрении с целью оптимизации выздоровления. Этого недостаточно для большинства пациентов с шизофренией, которые видят психиатры несколько раз в год на 15-минутные «медицинские проверки».

Наконец, как клинический опыт, так и долгосрочные исследования свидетельствуют о том, что некоторые пациенты могут фактически обойтись без долгосрочных антипсихотических препаратов. Фактически, я прекратил антипсихотические препараты во многих случаях без дальнейших трудностей, особенно когда после тщательного анализа я поставил под сомнение предыдущий диагноз болезни шизофрении. Такие пациенты с сомнительной шизофренией в конечном итоге оказываются в исследованиях, так что понятно, что нерандомизированные исследования подтверждают эффективность прекращения приема лекарств у отобранных самостоятельно пациентов.

Конечно, каждый пациент хочет иметь такую ​​шизофрению, которая не требует долгосрочных лекарств, так как каждый пациент вообще не хочет шизофрении. К сожалению, эта надежда не предсказывает преимущества антипсихотических препаратов и их необходимости. Также необоснованное убеждение в том, что антипсихотические препараты в конечном итоге приводят к обострению шизофрении.

Рекомендации

1. Штайнгард С. Психиатр считает, что некоторым пациентам лучше без антипсихотических препаратов. The Washington Post, 12/6/2013. http://www.washingtonpost.com/national/health-science/a-psychiatrist-thi…

2. Уитакер Р. Анатомия эпидемии: магические пули, психиатрические препараты и удивительный рост психических заболеваний в Америке. Нью-Йорк, Crown Publishers, 2010.

3. http://www.psychiatrictimes.com/psychopharmacology/better-without-antipsychotic-drugs

4. http://www.psychiatrictimes.com/articles/there-really-%E2%80%9Cepidemic%…

5. http://carlatpsychiatry.blogspot.com/2011/01/robert-whitakers-anatomy-of-epidemic.html

6. http://commonhealth.wbur.org/2011/01/whitaker-psychiatry-epidemic

7. Харроу М, Джоб Т, Фэлл РН. Все ли пациенты с шизофренией нуждаются в антипсихотическом лечении на протяжении всей их жизни? 20-летнее продольное исследование. Психологическая медицина 2012; 42: 2145-2155.

8. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Лечит ли шизофрения антипсихотические препараты, устраняет или уменьшает психоз? 20-летнее многолетнее исследование. Психологическая медицина (онлайн-март 2014 года) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066792

9. http://www.psychologytoday.com/blog/psych-unseen/201406/the-blind-leadin…

10. Wunderink L, Nieboer R, Wiersma D, Sytema S, Nienhaus FJ. Восстановление после перенесенного психоза первого эпизода через 7 лет после ранней дозы / прекращения терапии или поддерживающего лечения. JAMA Psychaitry 2013; 70: 913-920.

11. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S et al. Гибкое прекращение лечения и поддерживающее лечение при перенесенных психозах первого эпизода: частота рецидивов и функциональный результат. J Clin Psychiatry 2007, 68: 654-661.

12. http://www.madinamerica.com/2013/07/harrow-wunkerlink-open-dialogue-an-evidence-based-mandate-for-a-new-standard-of-care/

13. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/antipsychotics-taking-the-lo…

14. http://www.peteearley.com/2013/07/01/nami-convention-coverage-robert-whi…