Работают ли антидепрессанты? Да, нет, и снова!

Чем более вы депрессией, тем больше вероятность того, что вы получите антидепрессанты

Меланхолия, Эдвард Мунк (около 1895 г.)

Источник: общественное достояние

Действительно ли действуют антидепрессанты? Это был спорный вопрос со времени публикации в 2008 году исследовательского исследования д-ра Ирвина Кирша и его коллег, который пришел к выводу, что существует «мало доказательств, подтверждающих назначение антидепрессантов для любых, но наиболее сильно депрессивных пациентов» ^1. теперь новое исследование, только что опубликованное в The Lancet на этой неделе, указывает, что да, антидепрессанты действительно работают для лечения депрессии. ²

• Как я могу сказать, если у меня есть резистентная депрессия?
• Транскраниальная магнитная стимуляция для резистентной депрессии
• Стигма психического здоровья все слишком распространена в Иране
• Ацуко Хираянаги и «О Люси!»
• Любопытный случай роста плацебо-эффекта

С кажущимися разными выводами, как это часто бывает в научном исследовании, мы должны просто позволить заключениям отменить друг друга и поверить в то, во что мы хотим верить? Конечно нет. Вместо этого, поскольку мы пытаемся осмыслить данные, давайте рассмотрим оба исследования с прицелом на то, где они могут отличаться, и где они могут фактически поддерживать тот же вывод.

Исследование, проведенное доктором Киршем и его коллегами в 2008 году, было метаанализом 35 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) антидепрессантов, представленных в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Утверждение FDA обычно требует по крайней мере двух «положительных» исследований, которые демонстрируют эффективность (в случае депрессии, определяемой как минимум 50% -ное снижение симптомов) препарата по сравнению с плацебо. Зная, что одобренные FDA лекарства соответствуют этому порогу доказательств, казалось бы, неважно, что антидепрессанты, верные своему имени, на самом деле являются антидепрессантами (хотя они также могут помочь с другими психическими расстройствами, такими как тревожные расстройства).

Тем не менее, важно понимать, что, хотя для утверждения FDA требуются два положительных исследования, могут быть и часто другие «негативные» исследования, которые не демонстрируют превосходство над плацебо. И в целом позитивные исследования публикуются в журнальных статьях и включены в рекламные объявления для фармацевтов, тогда как отрицательные исследования менее приемлемы для публикации в журналах и часто даже не представлены. Это «предвзятое отношение к публикации» способствует широкому впечатлению, что лекарства более эффективны, чем они есть на самом деле3, хотя следует отметить, что эта же переоценка также продемонстрирована для психотерапии при лечении депрессии. ⁴ Чтобы преодолеть эту предвзятость, метаанализ доктора Кирша включал все исследования, как положительные, так и отрицательные, для шести «новых» антидепрессантов, одобренных FDA в период с 1987 по 1999 год. При смешанных положительных и отрицательных результатах этих исследования показали, что в целом антидепрессанты не лучше, чем плацебо для легкой и умеренной депрессии.

• Помощь людям, которые принимают отказ
• Почему антидепрессант снимает проблему с горячей кнопкой?
• У пациентов с психиатрическими диагнозами достаточно медицинской помощи?
• Вы хотите долго жить?
• Депрессия и одиночество связаны с более высокими показателями смертности

Хотя это открытие широко распространено в популярной прессе в то время, оно часто сочеталось с заключением, что «нет никакого реального эффекта антидепрессантов вообще». Действительно, прочитанный в Нью-Йорк Таймс «Обзор книг » Марсия Анжелл вытащила эту цитату непосредственно из книги доктора Кирша «Новые наркотики Императора: взрыва мифа антидепрессанта» . С тех пор те, кто хочет избавиться от антидепрессантов, работают с этим требованием.

Как всегда, дьявол в деталях. Исследование доктора Кирша не так показало, что антидепрессанты не работают, а скорее, что плацебо часто работает так же хорошо, когда человек, принимающий их, зачисляется в исследование и имеет только умеренно выраженные депрессивные симптомы. Это не должно удивлять, когда мы помним, как я объяснил в предыдущем блоге «The Healing Power of Placebos: Fact or Fiction?», Что плацебо – это не просто «сахарные таблетки» (на самом деле они не являются даже сахарные таблетки вообще). В РКИ плацебо представляют все вмешательства, предлагаемые в исследовательском исследовании (например, психиатрическая оценка, вспомогательный уход, денежная компенсация и т. Д.), Помимо активного лечения, а также сила убеждения в том, что можно принимать активный препарат. Кроме того, субъекты, включенные в клинические испытания для депрессии, почти всегда являются амбулаторными пациентами с более мягкими формами депрессии, и было показано, что реакция плацебо в клинических испытаниях существенно увеличилась в период между 1980 и 2000 годами. ⁵

Итак, исследование Кирша на самом деле показало, что для пациентов с легкой и умеренной депрессией антидепрессанты не добавили столь многого для поддерживающих вмешательств. Последующий повторный анализ данных Кирша с использованием другого методологического порога «размера эффекта» для определения статистической значимости согласился с тем, что антидепрессанты не лучше плацебо для легкой депрессии, но обнаружили, что они превосходят плацебо для умеренной депрессии. ⁶

Примечательно, что исследование доктора Кирша сделало вывод о том, что антидепрессанты, скорее всего, будут лучше, чем плацебо, для тяжелой депрессии, поддерживая соответствующую возможность того, что умеренная депрессия и тяжелая депрессия – это две принципиально разные вещи. Основная депрессия, или то, что раньше называлось меланхолией, – это не просто чувство депрессии или падения на свалках в условиях жизни, таких как конец отношений, смерть близкого человека или потеря работы. Это синдром или созвездие сопутствующих симптомов, которое включает в себя не только депрессивное настроение, но и «нейровегетативные» функции, такие как бессонница, потеря аппетита, ощущение истощения энергии и невозможность наслаждаться тем, что обычно делает нас счастливыми. Для тех, у кого такие симптомы сохраняются, несмотря на поддерживающие вмешательства, антидепрессанты являются неотъемлемой частью лечения наряду с психотерапией.

Итак, перейдем к новому исследованию, опубликованному в The Lancet на этой неделе доктором Андреа Чиприани и его коллегами. Этот метаанализ был намного больше по охвату, чем исследование доктора Кирша, включая 522 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования 21 различных антидепрессантов, в том числе некоторые из них не доступны в США, а также два «старых» антидепрессанта, трициклические препараты амитриптилин и кломипрамин. Основываясь на их анализе объединенных клинических испытаний, включая как положительные, так и отрицательные исследования, представленные в FDA, было обнаружено, что все 21 антидепрессанты обладают превосходной эффективностью при лечении депрессии по сравнению с плацебо.

Почему разница в выводах между исследованиями доктора Кирша и доктора Чиприани? Во-первых, когда дело доходит до метаанализа, размер имеет значение. По сравнению с исследованием доктора Кирша только 6 лекарств и всего более 5000 пациентов, исследование доктора Сиприани включало более 100 000 пациентов, так что это самый большой метаанализ антидепрессантных РКИ, выполненных до настоящего времени. Поэтому он представляет собой наиболее полный набор данных, на котором основываются выводы об эффективности антидепрессантов.

Во-вторых, следует отметить, что два исследования доктора Кирша и д-ра Чиприани вряд ли являются единственным метаанализом, который когда-либо изучал эффективность антидепрессантов. Другие исследования, например, подтвердили вывод доктора Кирша о том, что антидепрессанты наиболее эффективны по сравнению с плацебо, когда депрессия более выражена, ^7,8 , отмечая, что это ответ плацебо, а не ответ на антидепрессант, который изменяется и теряется как тяжесть депрессии увеличивается. ⁹ В отличие от исследования доктора Кирша, которое намеренно изучало различия в реакции на лечение в зависимости от основной тяжести депрессии, исследование д-ра Чиприани не рассматривало результаты таким образом, а скорее обнаружило общее превосходство антидепрессантов в объединенных клинических испытаниях для каждого из 21 различных антидепрессанты. Возможно, что при исследовании стратифицированных пациентов по депрессивной строгости он бы нашел аналогичные результаты, как метаанализ доктора Кирша.

Для неизбежных скептиков соблазн уволить исследования, основанные на утверждениях, что все исследователи психиатрических препаратов являются фармацевтическими шинами компании, работа д-ра Чиприани для этого исследования была поддержана Национальным институтом исследований здоровья без какой-либо заявленной компенсации от фармацевтической промышленности. И, в отличие от результатов этого текущего исследования, аналогичные исследования, проведенные его исследовательской группой, не продемонстрировали явного преимущества для антидепрессантов в лечении детей и подростков с депрессией. ¹⁰ И, наконец, один из его соавторов, д-р Джон Иоаннидис из Стэнфордского университета, был вокальным критиком эффективности антидепрессантов в прошлом. ¹¹ Таким образом, это вряд ли работа исследователей с программой пролекарства.

Выглядя за пределы различий в общих выводах в обоих исследованиях, что мы можем «взять домой» из исследования? Антидепрессанты не работают, если у вас нет депрессии. Но если вы это сделаете, они с большей вероятностью будут работать более депрессивными, чем вы, по сравнению с поддерживающей терапией. Соединяя этот вывод с другими результатами исследований, антидепрессанты могут быть переопределены на мягком конце депрессивного спектра, когда пациенты грустны, но на самом деле не имеют серьезной депрессии. Но для пациентов с тяжелой депрессией антидепрессанты часто недопредставлены.

Антидепрессанты не являются «счастливыми таблетками», имеют побочные эффекты, которые варьируются от проблемных до опасных для жизни людей, и их нельзя распускать, как конфеты, но для пациентов, которые борется с большой депрессией и меланхолией, они могут быть спасателями.

Рекомендации

1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, et al. Первоначальная тяжесть и преимущества антидепрессанта: метаанализ данных, представленных в Управление по контролю за продуктами и лекарствами. PLoS Medicine 2008; 5 (2): E45.

2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для острого лечения взрослых с основным депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. The Lancet 2018. онлайн: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext

3. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Селективная публикация антидепрессантов и ее влияние на кажущуюся эффективность. New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-260.

4. Driessen E, Hollon SD, Bockting CLH, et al. Является ли смещение публикаций раздутой очевидной эффективностью психологического лечения основных депрессивных расстройств? Систематический обзор и метаанализ исследований Национальных институтов США, финансируемых из здравоохранения. PloS ONE 10 (9): e0137864.

5. Уолш Б.Т., Сейдман С.Н., Сыско Р., Гулд М. Реакция Плацебо в исследованиях главной депрессии: переменная, существенная и растущая. JAMA 2002; 287: 1840-1847.

6. Ворингер П.А., Гаэми С.Н. Решение вопроса эффективности антидепрессанта: размеры эффекта при главном депрессивном расстройстве. Клиническая терапия 2011; 33: B49-B61.

7. Khan A, Leventhal R, Khan SR et al. Тяжесть депрессии и ответ на антидепрессанты и плацебо: анализ базы данных по контролю за продуктами и лекарствами. Journal of Clinical Psychopharmacology 2002; 22: 40-45.

8. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD и др. Эффект антидепрессантов и тяжесть депрессии: метаанализ уровня пациента. JAMA 2010; 303: 47-53.

9. Fountoulakis KN, Moller HJ. Антидепрессанты и ответ в группе плацебо: Реальная проблема заключается в нашем понимании проблемы. Журнал психофармакологии 2012; 26: 744-750.

10. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, et al. Сравнительная эффективность и переносимость антидепрессантов для основного депрессивного расстройства у детей и подростков: метаанализ сети. The Lancet 2016; 388: 881-890.

11. Иоаннидис JPA. Эффективность антидепрессантов: основанный на доказательствах миф, построенный из тысячи рандомизированных исследований? Философия, этика и гуманитарные науки в медицине 2008; 3:14.