Генетика долголетия

Наиболее убедительным аргументом в пользу генетического влияния на продолжительность жизни является разная продолжительность жизни видов. Лучшее объяснение этой абсолютной и статической продолжительности жизни – концепция Hayflick Limit – генетическая программа, которая убивает клетки. В 1961 году, против идеологии того времени, биологи Леонард Хейфлик и Пол Мурххед заметили, что их клеточные культуры умирали после репликации (митоза) определенное количество раз. Но в этот период Алекс Каррел, лауреат Нобелевской премии по хирургии, считал, что клетки, естественно, бессмертны. Мы делаем им плохое дело. Принимая прямой лист из библейской истории Адама и Евы, мы несем ответственность за нашу собственную смертность. Напротив, Хейфлик продемонстрировал, что нормальные человеческие клетки фибробластов делят примерно 70 раз на 3% кислорода, что является таким же, как и внутренние состояния человека, – до остановки репликации. Эта остановка репликации стала пределом Hayflick. Опровергая мысль о том, что нормальные клетки бессмертны и устанавливают биологическую основу для жизни – Предел Hayflick зарекомендовал себя как первичная теория того, что определяет продолжительность жизни человека.

Механизм пока не был известен во время этого наблюдения. Но в 1971 году российский ученый Алексей Оловников выдвинул гипотезу об участии конечных капсул ДНК, которые контролировали этот предел Hayflick. Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер, которые выиграли Нобелевскую премию по биологии за свои исследования, позже подтвердили это в 1984 году. Они обнаружили доказательства белков, называемых теломерами в конце ДНК, которые становятся короче с каждым делением (митозом), пока они не станут слишком короткими для обеспечения большей репликации. Эта теория теломера определяет механизм существования предела Hayflick.

Хотя это красноречивая теория, существует большая разница в корреляции длины теломер со старением и продолжительностью жизни. Во-первых, теломеры не пропорциональны долговечности. Существует три основных аргумента против использования теломер в качестве единственного объяснения продолжительности жизни. Нуно Гомес из Юго-западного медицинского центра Техасского университета и его коллеги провели самое крупное сравнительное исследование с участием более 60 видов млекопитающих, и они сообщили, что длина теломер обратно пропорциональна продолжительности жизни. Они также обнаружили, что в то время как теломераза – фермент, который способствует повторному росту теломер, коррелирует с размером вида. Чем больше вид, тем больше теломераза и, следовательно, больше поддерживается теломерами. Кроме того, кажется, что теломеры не дают полного понимания продолжительности жизни. Второй аргумент против теории теломер жизни жизни исходит от итальянского биолога Джузеппины Теско и ее коллег в 1998 году, опровергая более ранние исследования, – обнаружил, что фибробласт, взятый у долгожителей, не показал разницы в количестве повторений по сравнению с клетками из более молодых доноров. Возможно, внутри тела клетки можно заменить новыми, а не просто обновлять.

Во многих органах и тканях пожилых людей выявлены взрослые стволовые клетки, включая мозг, костный мозг, периферическую кровь, зубы, сердце, кишечник, печень, кровеносные сосуды, скелетные мышцы, кожу, яичниковый эпителий и яички. Считается, что они находятся в «нитке стволовых клеток», которая является специфической областью внутри каждой ткани. У всех нас это есть, но некоторые из нас, похоже, используют их быстрее, возможно, мы начали с меньшего количества стволовых клеток или, возможно, в среде, в которой мы живем, деградировали их быстрее. Пожилые люди с большей вероятностью воспользовались запасом стволовых клеток или испытали больше стрессоров, которые повредили их стволовые клетки. Как только стволовые клетки выходят из строя или становятся инвалидами, они не могут быть заменены телом. Таким образом, существует также предел полезности наших наделенных стволовыми клетками. Третий аргумент исходит от самого Леонарда Хейфлика, который заметил, что если предположить, что человеческие фибробласты выносят 70 делений, то на несколько жизней более чем достаточно клеток. Поэтому, хотя предел Hayflick Limit предсказывает, что должен быть срок службы – верхний предел долговечности – данные свидетельствуют о том, что этот предел еще не был достигнут.

• Большие деньги! Большие деньги!
• Карма, кто-нибудь? На самом деле: все!
• Парадокс Американского Здравоохранения: обзор книги
• Альтернативный подход к ISIS
• Какова классическая парадигма кондиционирования

Помимо генетических объяснений продолжительности жизни существует также наблюдаемая реальность демографии – изучение изменений и закономерностей в популяции. Более раннее теоретическое замечание, сделанное британским актуарием Бенджамином Гомперцем, было опубликовано в 1825 году. Он наблюдал закон геометрической прогрессии смертности, когда мы становимся старше. Проницательность была математической формулой, которая имеет вероятность умершего удвоения примерно каждые 7 или 8 лет после полового созревания. Это известно как кривая Гомперца и постоянна во всех наблюдениях за смертностью человека (и большинства других видов). Единственная модификация этой кривой состоит в том, что она смещается вправо, позволяя смертность с поздней задержкой смерти. Это было предсказано посредством прямоугольной формы этой кривой. Хотя снижение в конце жизни было названо энтропией в таблице жизни. Эта теория утверждает, что кривая Гомперца будет выдвинута, но продолжительность жизни останется практически неизменной, сделав прямоугольный путь. При таком сценарии большинство людей будет жить до максимальной продолжительности жизни, а затем умирать. До тех пор продолжительность жизни увеличится, но возраст смерти останется практически статичным и всегда ниже 122.

Некоторые генетики утверждают, что мы не достигли теоретической продолжительности жизни. Как следствие, эти ученые утверждают, что мы можем увеличить срок службы. В этой области много исследований, но три являются образцовыми архетипами типа проводимой работы.

Первый тип – классический эксперимент Майкла Роза, который начал манипулировать жизненными циклами плодовых мух, позволяя им воспроизводить только в позднем возрасте. Это заставило исследователей обратить внимание на выживаемость и репродуктивную энергию мух через их средний возраст. Последующее потомство мух развило более длительные периоды жизни и большее воспроизводство в течение следующих десятков поколений.

• Призыв к подключению
• Наркомания – результат эволюции мозга?
• Принц или его музыка: что вы еще просите?
• Новаторские исследования в области шизофрении
• Хвала мадам и степные мамы в День матери

Второй тип эксперимента использует примеры из природы, которые затем эмулируются в лаборатории и включают гормоны роста. В Калифорнийском университете Сан-Франциско Синтия Кеньон химически выбила определенные гены у плоских червей, ген daf-2, который частично отключает рецепторы, чувствительные к двум гормонам – инсулину и гормону роста, называемому IGF-1. Эта мутация, которая была первоначально замечена в природе и затем воспроизведена в лаборатории, почти удвоила продолжительность жизни плоских червей. Эти долгоживущие черви выглядели и действовали моложе своей контрольной группы, подразумевая, что продление срока службы также продлевает здоровый образ жизни.

Затем есть генетическое наблюдение с мышами, в частности работа Ричарда Миллера и его печально известной мыши по имени Йода (которая теперь умерла). Как и другие карликовые мыши, у Йоды была естественная генетическая мутация, которая препятствует производству роста и щитовидной железы гормоны. Карликовые мыши, как правило, растут примерно до трети размеров обычных мышей, что помогает им жить на 40 процентов дольше. Существует три типа мышей, которые разделяют эту характеристику долговечности. Мыши Snell и Ames были выведены для наследования мутаций в генах Pit-1 и Prop1, соответственно, что нарушает эмбриональное развитие гипофиза. В то время как у мышиного карликового мышечника имеется целевая генная делеция либо рецептора гормона роста (GHR-KO), либо белка, связывающего гормон роста (GHBP-KO). Таким образом, хотя эта мышь вырабатывает гормон роста, он все еще ограничен ростом, потому что он не может реагировать на гормон. Общим знаменателем у всех этих мышей является то, что у них есть чахлый рост, который коррелирует с увеличением продолжительности жизни.

Увеличение продолжительности жизни во всех случаях генетических исследований – манипуляция или наблюдение – связано с частым ростом или потомством потомства. Утверждалось, что этот отсроченный рост указывает дату истечения срока действия на наши гены. Если мы отстаем в росте или наши родители откладывают производство нас, то наше тело, похоже, знает, что ему нужно жить дольше, чтобы передать свои гены. Есть две взаимодополняющие теории, которые объясняют эти наблюдения.

Теория антагонистической плейотропии утверждает, что некоторые гены имеют противоречивые эффекты в разном возрасте. Гены, которые могут улучшить ваши репродуктивные гены успеха, повышающие уровень тестостерона у мужчин, приводящие к увеличению мышечной массы и вторичным сексуальным характеристикам у мужчин, могут в то же время оказывать пагубное влияние на выживание в пожилом возрасте в примере с повышенным риском развития рака. Естественный отбор имеет тенденцию благоприятствовать этим видам генов, поскольку они максимизируют работоспособность, поскольку более высокая смертность на стадии после репродукции будет мало влиять на фитнес по сравнению с увеличением числа потомков. Вторая теория – теория одноразового сома. Эта теория утверждает, что, учитывая, что существуют ограниченные ресурсы для поддержания и ремонта клеток и органов, организм выполняет балансирующий акт – тело защищает себя достаточно долго, чтобы мы могли передавать наши гены. Аналогичный аргумент Леонарда Хейфлика позволяет отличить возрастные изменения от продолжительности жизни, которые утверждают, что долголетие, отличное от возрастных изменений, косвенно определяется геномом.

Еще одной областью исследований, которая дополняет генетическую работу на протяжении всей жизни, является растущее исследование по ограничению калорий (CR). Было показано, что CR, первоначально обнаруженный в 1935 году у мышей, увеличивает продолжительность жизни у дрожжей, насекомых и у нечеловеческих приматов. У людей CR все еще проходит тестирование, хотя первоначальные результаты предполагают продление жизни, а также предотвращение связанных с возрастом вероятных результатов. Механизм, похоже, подражает генетической работе продления жизни, поскольку CR вызывает событие гормезиса – стресс-фактор низкого уровня, который стимулирует положительный ответ, когда срабатывают эпигенетические переключатели.

Как и во всей генетической работе, существует множество факторов. От генотипа к фенотипу, а затем есть среда. Даже если мы согласны с тем, что замедленный рост может улучшить продолжительность жизни, другие факторы могут отрицать такие выгоды. И так обстоит дело с южной группой Эквадора, где, как считается, более 250 человек имеют дефицит Laron-IGF-1 в гормоне первичного роста, который вызван мутацией в гене рецептора гормона роста с пораженными индивидуумами, растущими до менее 4 фута в высоту. Хотя пациенты с ларонами, по-видимому, защищены от развития рака. Однако эта очевидная защита не переводит на более длительный срок жизни из-за травмы и алкоголизма. Существует раскол между продолжительностью жизни и теоретической продолжительностью жизни … человеческое поведение.

© США Авторские права 2015 Марио Д. Гарретт

Дальнейшие чтения

Aguiar-Oliveira MH, et al. «Долголетие в необработанном врожденном дефиците гормона роста из-за гомозиготной мутации в гене рецептора GHRH». J Clin Endocrinol Metab., 95 (2): 714-21. (2010).

Bartke A & Brown-Borg H. «Продление жизни у карликовой мыши». Curr Top Dev Biol. 63: 189-225 (2004)..

Калабрезе, Витторио, Каролине Корнелиусе, Сальваторе Куццокреа, Иво Явиколи, Энрико Риццарелли и Эдварде Дж. Калабрезе. «Гормезис, реакция клеточного стресса и витагене как критические детерминанты в старении и долголетии». Молекулярные аспекты медицины 32, вып. 4 .279-304. (2011).

де Кабо, Рафаэль, Дидак Кармона-Гутьеррес, Мишель Бернье, Майкл Н. Холл и Фрэнк Мадо. «Поиск противовращающих вмешательств: от эликсиров до режимов голодания». Cell 157, no. 7: 1515-1526. (2014).

Финч, Калеб Э. «Вариации старения и долголетия включают возможность незначительного старения». Журналы серии геронтологии A: Биологические науки и медицинские науки 53.4: B235-B239. (1998).

Финч, Калеб Е. и Малькольм С. Пайк. «Максимальные прогнозы продолжительности жизни из модели смертности Гомперца». Журналы серии геронтологии A: Биологические науки и медицинские науки 51.3: B183-B194. (1996).

Fotios, D и Kirkwood TBL. «Моделирование одноразовой теории сомы старения». Механизмы старения и развития. 126.1: 99-103. (2005).

Гомес, Нуно и др. «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о состояниях предков и роли теломер в определении продолжительности жизни». 10,5: 761-768. (2011).

Грейдер, Кэрол У. и Элизабет Х. Блэкберн. «Идентификация специфической активности терминальной транскрипции теломера в экстрактах Тетрахимена». Ячейка. 43,2: 405-413. (1985).

Хейфлик, Леонард и Мурхед Поль С. «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Экспериментальные клеточные исследования. 25.3: 585-621. (1961).

Хейфлик, Леонард. «Как и почему мы стареем». Экспериментальная геронтология 33.7: 639-653. (1998).

Kenyon C. Может гормон указать путь к продлению жизни ?. elife. 2012; 1: e00286. doi: 10.7554 / eLife.00286. Epub. 15 октября (2012)

Kenyon C. Первые долгоживущие мутанты: открытие пути инсулина / IGF-1 для старения. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366, 9-16 (2011).

Kenyon, Cynthia и др. «Мутант C. elegans, который живет в два раза длиннее дикого типа». Nature 366.6454: 461-464. (1993)

Keyfitz, N. 1977. Прикладная математическая демография. 1-е изд. Нью-Йорк: Джон Уайли.

Laron, Z., Kopchick, J. (ред.), Синдром Ларона – от человека к мыши. Уроки клинического и экспериментального опыта. Springer. (2011).

Мантон, Кеннет Г. «Прошлая и будущая продолжительность жизни увеличивается в более позднем возрасте: их последствия для связи хронической заболеваемости, инвалидности и смертности». Journal of Gerontology 41, no. 5: 672-681. (1986).

Мантоном, Кеннетом Г. и Х. Деннисом Толли. «Прямоуголизация кривых выживаемости по некорректному вопросу». Journal of Aging and Health 3.2: 172-193. (1991).

Миллер, Ричард А. «Гены против старения». Журналы геронтологии Серия A: Биологические науки и медицинские науки 67.5: 495-502. (2012).

Оловников, Алексей М. «Теломеры, теломераза и старение: происхождение теории». Экспериментальная геронтология 31.4: 443-448. (1996).

Побоевский, S. Самая старая мышь в мире достигает знаменательного дня рождения. Университетская запись. 1 мая 2014 г.

Rauser, Casandra L., et al. «Эволюция плодовитости поздней жизни у Drosophila melanogaster». Журнал эволюционной биологии 19.1: 289-301. (2006).

Rose, Michael R., et al. «Эффекты эволюции локальны: данные экспериментальной эволюции у дрозофилы». Интегративная и сравнительная биология 45.3: 486-491. (2005).

Рот, Лорен У. и Алекс Ж. Полоцкий. «Можем ли мы жить дольше, потребляя меньше? Обзор калорийного ограничения и долговечности ». Matutitas 71, no. 4: 315-319 (2012).

Steuerman R., Shevah O., Laron Z. Врожденный дефицит IGF1 имеет тенденцию защищать от постнатального развития злокачественных новообразований. Eur J Endocrinol. 164 (4): 485-9. (2011).

Tesco, Giuseppina, et al. «Свойства роста и чувствительность фактора роста в фибробластах кожи от долгожителей». Связь биохимических и биофизических исследований 244.3: 912-916. (1998).