Изучение Гарварда находит генетический «переключатель тумблера» для общительности

Средний мозг (в красном) – это место вентральной тегментальной области (VTA), в которой может содержаться генетический «тумблер» для общительности.

Источник: Wikimedia Commons / Life Sciences Database

Исследователи из Медицинского центра Beth Israel Deaconess в Медицинской школе Гарвардской медицинской школы (BIDMC) получили новое представление о генетической и нейронной схемах, которые могут способствовать ухудшению коммуникабельности в конкретных моделях аутистического спектра (ASD) мыши.

Используя «хемогенетические» инструменты у живых мышей, исследователи обнаружили, что увеличение гена UBE3A снижает регуляцию синапса на основе глутамата, называемого «CBLN1», который, как представляется, препятствует общительности у мышей и, предположительно, людей. В марте 2017 года результаты были опубликованы в журнале Nature .

Исследовательская группа во главе с Мэтью П. Андерсоном, доцентом кафедр патологии и неврологии и директором по невропатологии в BIDMC, смогла точно определить, как UBE3A влияет на нейробиологический контроль коммуникативности, как «тумблер» с помощью сложных нейронных механизмов.

В предыдущих исследованиях команда Андерсона продемонстрировала, что мыши, сконструированные с дополнительными копиями гена UBE3A, демонстрируют ухудшение коммуникабельности. Примечательно, что отсутствие гена UBE3A у людей связано с редким генетическим и неврологическим расстройством, называемым синдромом Ангельмана (AS), который характеризуется буйной общительностью и другими симптомами.

• Мама знает лучше, или мы предполагаем аутистическую компетенцию?
• Как вы говорите подростку, что у него аутизм?
• Развод и аутизм: знакомство, стабильность, последовательность
• Что «подсчитывает» для аутизма: «Это хорошо?
• Когда переосмысление прошлого является признаком эмоционального здоровья?

В 1965 году д-р Гарри Ангелман впервые выявил синдром Ангельмана, который вызывает такие симптомы, как неспособность координировать добровольные движения (атаксия), резкие движения рук и ног; а также повышенная коммуникабельность, радостное расположение и неспровоцированные эпизоды смеха или улыбки. Точно настроенное движение и нарушения баланса, наблюдаемые при синдроме Англмана, широко считаются связанными с дефицитом мозжечка (латынь для «Маленького мозга»).

После анализа и сравнения взаимодействий между генами UBE3A и другими генами, которые были изменены при аутизме у людей, исследователи заметили, что повышенное количество UBE3A подавляет семейство генов, известных как «гены Cerebellin». Эти гены взаимодействуют с другими генами аутизма с образованием глутаматергических синапсов в где нейроны общаются через глутамат нейротрансмиттера.

Anderson et al. решил сосредоточиться конкретно на Cerebellin 1 (CBLN1), в качестве потенциального медиатора эффектов UBE3A. Когда они удаляли CBLN1 в глутаматных нейронах, они воссоздавали ту же нарушенную коммуникабельность, вызванную увеличением UBE3A.

• Рассеивание Шелдона Купера
• Действительно ли аутизм «расстройство эмпатии»?
• Аутизм: эпидемия или взрыв? (И почему это имеет значение)
• Что мы можем сделать, чтобы подготовить молодежь к аутизму для работы?
• Аутизм и время экрана: специальные мозги, особые риски

Другие исследования показали, что CBLN1 необходим для целостности синапсов и синаптической пластичности во время формирования синапса в мозжечке. CBLN1 также необходим для образования и поддержания параллельных волокон и синапсов клеток Пуркинье в мозжечке. В заявлении BIDMC Андерсон сказал:

«Выбор церебеллина 1 из сотен других потенциальных целей был чем-то вроде скачка веры. Когда мы удалили ген и смогли восстановить социальный дефицит, это был момент, когда мы поняли, что попали в нужную цель. Cerebellin 1 был геном, подавленным UBE3A, который, казалось, опосредовал его эффекты ».

Для их последнего исследования исследователи BIDMC провели различные эксперименты по картированию мозга, чтобы определить, где в мозге происходили взаимодействия генов, связанные с коммуникабельностью. Посредством различных экспериментов они оттачивались на участке мозгового ствола вентральной области (VTA) среднего мозга.

Хемогенетические методы позволили исследователям включить или отключить определенную группу нейронов в VTA. Включив эти нейроны, исследователи повысили общительность. И наоборот, превращение этих нейронов в сниженную общительность. Интересно, что VTA обычно считается центром вознаграждения, который играет роль в наркомании и злоупотреблении психоактивными веществами.

В своем заявлении BIDMC Андерсон подробно остановился на результатах своего последнего исследования:

«В этом исследовании мы хотели определить, где в мозге возникает этот дефицит социального поведения и где и как усиливается ген UBE3A. У нас были инструменты, которые мы построили сами. Мы не только вводили ген в определенные области мозга мыши, но также могли направить его на конкретные типы клеток, чтобы проверить, какие из них сыграли определенную роль в регулировании общительности.

Мы сопоставили это место общительности с удивительным местоположением. Большинство ученых считали бы, что они происходят в коре – области мозга, где происходят сенсорная обработка и моторные команды, – но на самом деле эти взаимодействия происходят в стволе мозга, в системе вознаграждения.

Мы смогли отменить общительность, подавив эти нейроны, и мы могли бы увеличить и продлить общительность, включив их. Таким образом, у нас есть тумблер для общения. Он обладает лечебным вкусом; когда-нибудь мы сможем перевести это в лечение, которое поможет пациентам ».

Когда Андерсон и его коллеги сравнили мозги мышей, спроектированных с целью моделирования аутизма, к моделям обычных («диких») мышей, они заметили, что увеличенные копии гена UBE3A взаимодействуют с почти 600 другими генами.

В другой серии экспериментов Андерсон и его коллеги продемонстрировали еще более определенную связь между UBE3A и CBLN1, поскольку это связано с судорогами. Андерсон и его коллеги обнаружили, что удаление UBE3A (вверх по течению от генов мозжечка) предотвратило вызванные судорогами социальные нарушения и способность захвата подавить CBLN1.

В своем исследовании авторы пишут: «Заболевания, вызванные судорогами, являются зависимыми от UBE3A. CBLN1 также подавляется повышенной нейронной активностью в мозжечке в культуре после деполяризации и in vivo после эпилептического статуса. Поэтому мы проверили, могут ли рецидивирующие судороги одновременно подавлять CBLN1 и общительность ».

Приступы являются распространенным симптомом среди людей с типом аутизма, связанным с UBE3A. Когда судороги суровые, они также нарушают общительность. Команда Андерсона подозревала, что это вызванное захватом ухудшение коммуникабельности было результатом репрессии генов Cerebellin. Исследователи заключают, что генетические взаимодействия в VTA-глутаматергических нейронах могут ухудшать коммуникабельность, подавляя CBLN1.

«Если вы уберете UBE3A, судороги не смогут подавить общительность или Cerebellin», – сказал Андерсон. «Обратная сторона, если у вас есть только немного дополнительного UBE3A – как подгруппа людей с аутизмом, – и вы сочетаете это с менее суровыми приступами, вы можете получить полную потерю социальных взаимодействий».

Новаторские новые результаты Андерсона и его коллег из BIDMC продвигают наше понимание схемы нейронов, которая стимулирует общительность. Надеемся, что будущие исследования UBE3A и CBLN1 приведут к целенаправленным вмешательствам, которые могут помочь людям с расстройствами аутистического спектра и синдромом Англмана улучшить атипичные симптомы, связанные с коммуникабельностью.