История рака Кэрол Басбаум началась до того, как у нее был наследственный рак BRCA1 и продолжался после ее смерти. Он начался в 1960-х годах с фундаментального открытия ферментативной активности под названием PARP и последующих десятилетий фундаментальной и клинической науки, которая построила прочную основу знаний. Длительный и неровный ландшафт для путешествий при поиске «лекарств» для разных видов рака непредсказуем, но с постоянными усилиями достижимы. Басбаум путешествовал по некоторым из этих грунтовых дорог, и этот пост (часть I: пациент становится биологом рака и PARP становится целью рака) является первой частью ее квеста. Следующая следующая статья (Часть II: Испытания Инипариба: Открытие двери для Олапариба) – вторая часть ее рассказа. Усилия Басбаума вдохновляют, и изгибы ее рассказа рассказывают. Ее рассказ «moonshot» иллюстрирует зернистость, которую он берет, чтобы доставить препарат от рака пациентам, а побочные эффекты, полученные в результате испытаний на лекарственные средства, могут иметь место при разработке лекарств от рака.
Часть I: пациент становится биологом рака, а PARP становится раковой мишенью
Она была известна как «Королева слизи», но медицинское наследие доктора Кэрол Басбаум было гораздо более глубоким. С возрождением Обамы «лунных снимков» для лечения рака ее история напоминает нам о том, как может выглядеть попытка «вылечить» рак.
Доктор Басбаум, известный научный сотрудник Университета Калифорнии / Сан-Франциско (UCSF), исследовал и одержим биологией того, как клетки выделяют слизь в трахею. После того, как ей поставили диагноз рака яичников, она продолжила учебу в области биологии рака; исследования, включавшие раковый препарат под названием Инипириб.
Басбаум жил и исследовал более пяти лет с ее раком яичников. Это, наконец, заняло ее жизнь 2 апреля 2005 года. Как она могла продолжать продюсировать большие исследования так долго, хотя терпимость к хирургии и химиотерапии является загадкой. Неужели ее любовь к науке и слизи сохранила ее иммунную систему? Мы никогда не узнаем. То, что мы знаем, является перспективным «целевым» препаратом для лечения рака яичников, не имелось для нее, но не из-за отсутствия попыток.
Ее ранние усилия предшествовали условному утверждению Олапариба (дальнего родственника Инипариба) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2014 году – почти через 10 лет после смерти Басбаума. Утверждение Olaparib появилось на пятом этапе перспективного исследования фазы II для пациентов с мутациями гена BRCA. Olaparib является первым в семействе препаратов, которые должны быть одобрены для ингибирования поли (ADP) -рибозной полимеразы (сокращенно PARP). Препарат предназначен для лечения прогрессирующего рака яичников у пациентов, которые также являются носителями мутаций BRCA. Olaparib был утвержден как «быстрый путь», что означает, что он условный. Если данные фазы III опровергают испытание фазы II, Olaparib можно вытащить – скользящее колпак на дороге для лечения рака яичников.
Вскоре после диагноза рака яичников Басбаума ее лаборатория начала исследовать роль табака в раке. В коридоре стоял пожилой венгерский ученый доктор Эрнест Кун. В течение многих лет он работал над химическим составом, который в особых условиях, например, Олапариб, блокировал фермент PARP. Однажды Кун вошел в лабораторию Басбаума и сказал: «Я могу вылечить ваш рак. У меня есть лекарство для вас ». Чтобы его юморить, она бросила свой« наркотик »(в конечном итоге называемый Инипариб) на раковые клетки, которые уже растут в ее лаборатории. Раковые клетки умерли, когда нормальные клетки процветали.
Активность фермента PARP была обнаружена в 1960-х годах и в 1980-х годах, появилась идея о том, что торможение активности PARP может помочь в работе с раковой терапией. Эта идея возникла из-за того, что ученые обнаружили, что фермент PARP исправил поврежденную ДНК, как электрическая компания, призванная ремонтировать сбитые провода после шторма. Многие виды химиотерапии и радиации подобны таким штормам, которые наносят ущерб ДНК. Клетки, неспособные восстановить достаточное количество этих разрывов ДНК, умирают. Без PARP для восстановления ДНК раковые терапии убивают раковые клетки более эффективно.
Нормальные клетки умирают меньше, чем раковые клетки, потому что у них есть системы резервного копирования, в которых не хватает многих раковых клеток. Например, опухоли с мутациями BRCA не могут фиксировать определенные виды сложных разрывов в обеих цепях ДНК. Когда ремонт необходим только для одной нити, их относительно легко исправить, поскольку информация о нормальной цепи ДНК может быть скопирована. Когда активность фермента PARP блокируется ингибитором PARP, однонитевое повреждение ДНК может развиться в более серьезные двухцепочечные повреждения. Работа белков BRCA заключается в том, чтобы исправить эти разрывы двух нитей. Однако в опухолях, которые не имеют функции BRCA, раковые клетки не могут фиксировать разрывы двух нитей и умирать. Таким образом, при лечении ингибитором PARP мутантная опухолевая клетка BRCA беззащитна, чтобы восстановить себя после повреждения ДНК химиотерапией и умирает, в то время как окружающие нормальные клетки создают защиту, восстанавливают ДНК и выживают.
По словам мужа Басбаума, доктора Аллана Басбаума (еще одного ученого UCSF), тема ингибиторов PARP появилась однажды вечером за обедом с друзьями вскоре после того, как Басбаум стал свидетелем кончины раковых клеток в своей лаборатории. Один из друзей предложил «Кэрол и Аллан нужно создать компанию», чтобы получить препарат из рук Кун в пациентов. Так, к 2002 году Basbaums, Kun и некоторые другие стали соучредителями компании, в конечном счете названной BiPar.