Scarred DNA и способ ее исцеления

Что способствует устойчивости?

Скажем, вы берете двух, казалось бы, похожих мышей и унижаете их. Человек становится покорным и озабоченным. Другой продолжает вести себя нормально. Что отличает их?

Исследователи провели этот эксперимент, взяв нормальных маленьких мышей и подвергая их крупным агрессивным мышам в модели под названием «социальное поражение». Затем побежденные мыши размещаются рядом с агрессивными мышами. Большинство маленьких мышей показывают признаки того, что выглядит как тревога, депрессия и низкий статус. На всю оставшуюся жизнь они откладывают даже на спутников-компаньонов, с которыми они раньше занимались.

Но некоторые из маленьких мышей не меняются, даже после нескольких дней воздействия на крупных хулиганов. А маленькие мыши – тревожные и невозмутимые – не просто похожи, они генетически идентичны.

• Милитаризация: когда Чрезвычайный становится обычным
• Что доктор заказал
• 8 секретов для избиения плохого настроения
• Почему успех не сделает вас счастливым
• Чиппинг Гриф и строительные блоки человеческой печали

Конечно, генетически идентичные близнецы не неразличимы. Через капризы очень раннего развития – случайное движение молекул, изменения, связанные с положением в матке, различия в питании – к моменту рождения близнецы немного отличаются. Их сегменты ДНК демонстрируют различные уровни активности.

Ученые теперь могут измерять эти различия, используя микрочипы ДНК, которые сравнивают тысячи генов, секторов генов или показателей активности генов. Исследование показывает, что мыши с одинаковой последовательностью ДНК на каждой хромосоме эпигенетически различны.

Эпигенетика относится к экспрессии генов, которая вытекает из опыта. Я обещал в предыдущем посте передать некоторые из того, что я узнал о эпигенетике на сессии, состоявшейся на недавнем ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации. Большая часть того, о чем сообщалось, не была новой; результаты ключевого эксперимента были опубликованы два года назад в Nature Neuroscience, Надя Цанкова, работая в лаборатории Эрика Нестлера в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса в Далласе. На встречах Нестлер сообщил о дальнейшем прогрессе.

• Дамп позора, а не таблетки
• Как выйти с марихуаны
• Призрачное письмо и медицинское мошенничество
• Является ли самоубийство приемлемым?
• Лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту, более смертоносны, чем наркотики на улице

Ниже следует разумно трудный материал – отчасти потому, что я сжимаю сложную информацию; отчасти потому, что я не специалист в этой области и поэтому не имею возможности упростить. (Читатели могут указать любые ошибки, которые я сделал.) Если вы пропустите предложения, которые вы не понимаете, вы, вероятно, все еще получите суть. Так вот:

Смотря только на ДНК, мы, кажется, простые существа. По сравнению с червями млекопитающие имеют всего лишь полтора раза ДНК. Но часть того, что делает нас (и грызунов) отличительными, состоит в том, что у нас есть много «мусорных» или некодирующих последовательностей, порядка 100 раз больше, чем червей. Этот избыток позволяет больше сгибать ДНК и связанные с ней белки хроматина, которые составляют наши хромосомы. Мы показываем некоторые гены, чтобы посланники могли прикрепляться к ним. Другие гены остаются скрытыми в складках.

В некоторых случаях это выражение или репрессия регулируется присоединением небольших химических веществ к обнаженным частям комплекса ДНК – для химиков в группе, путем деацетилирования и метилирования хвостов гистонов. Эти изменения влияют на то, являются ли гены активными или неактивными.

В модели мыши метилирование хвоста гистона препятствует клетке создавать факторы, которые позволяют создавать новые клетки и формировать новые клеточные соединения. Для тех, кто знаком с теорией депрессии (нейропрофилактическим фактором), основанной на мозге (BDNF) (я излагаю ее в разделе «Против депрессии»), метилирование подавляет продукцию BDNF и, таким образом, действует против устойчивости.

Ученые знали, как смотреть на этот процесс, потому что, когда они сравнивали генные массивы у побежденных и устойчивых мышей, исследователи обнаружили различия в метилировании части гена, который регулирует продукцию BDNF.

Теоретически, если вы можете предотвратить или обратить вспять метилирование ключевых частей комплекса ДНК, вы предотвращаете эффекты запугивания или снова заставляете робкую мышь полужирным. Обычные антидепрессанты имеют этот эффект – почти. Если вы лечите запуганных мышей с помощью имипрамина, одного из старейших антидепрессантов, вы получаете возврат продукции BDNF и, вместе с этим, нормальную смелость. (Подобные результаты в других экспериментах происходят с новыми антидепрессантами, SSRI, такими как Paxil и Prozac.) Но имипрамин не полностью отменяет первоначальный ущерб; вместо этого он вызывает нейрохимическую компенсацию. На эпигенетическом уровне у обработанных антидепрессантами мышей все еще остаются следы социального поражения.

И эпигенетические изменения могут быть наследуемыми изменениями в мозге мыши. Когда мышь создает новые нервные клетки, у них тоже будет ДНК, сложенная в форме, которая поддерживает робость. Социальное поражение – это изменение окружающей среды, которое имеет генетический эффект – в пределах данной мыши, хотя, конечно, не в его сперме или яйцах. Ранний опыт показывает, что мозг вечен.

На встречах Нестлер и другие сообщали о попытках вызвать более прямые антидепрессанты (или анти-робость). Вместо имипрамина исследователи рассматривали «ингибиторы гистонового деацетилирования (HDAC)». Некоторые из этих препаратов используются при лечении рака. Некоторые психиатрические препараты, такие как вальпроевая кислота (Depakote), используемые при биполярном расстройстве, также являются ингибиторами HDAC. Но некоторые ингибиторы HDAC, введенные в мозг мышей, связаны с конкретным повреждением, вызванным социальным поражением. Ингибиторы HDAC, по-видимому, работают как антидепрессанты, а в некоторых случаях эффективнее обычных лекарств; в частности, объединение Prozac и ингибитора HDAC было более восстановительным, чем предоставление Prozac в одиночку. Прямые генетические изменения (через гены, введенные через вирусы) могут иметь схожие результаты, создавая устойчивых мышей.

Я подробно написал о расстройстве психиатрии, что в течение десятилетий мы не видели по-настоящему нового подхода к лечению депрессии, который выходит за рамки нейротрансмиттеров. Эпигенетические исследования указывают в новом направлении, заглядывая внутрь клетки и даже за пределы гена, к довольно простой модуляции генов – добавлению или вычитанию химического вещества на одном или двух сайтах.

Это далеко от наркотиков или генов, введенных в мозг мышей, к вмешательствам, которые могут воздействовать на людей. Но эпигенетические исследования предполагают оригинальную модель социального вреда, показывающую, как невзгоды могут проникать в мозг и разрушать ген в нервной клетке. Исследование также указывает на физически захватывающее, если этически сложное, будущее, в котором травмированные люди могут быть восстановлены в нейробиологическом состоянии их упругих близнецов.

Вот и все. Я надеюсь разместить последующие, более короткие посты, которые прояснят эпигенетическую перспективу нормального функционирования и психических заболеваний.