Недавно Роберт Гиббонс опубликовал статью в Архивах общей психиатрии, в которой он утверждал, основываясь на его «повторном анализе» данных исследований флуоксетина в молодости, что «лечение флуоксетином не было связано с риском самоубийства при сравнении с плацебо ». Это привело к тому, что ирландский психиатр Дэвид Хили, который подробно исследовал этот вопрос, написал блог, в котором он классифицировал различные статистические трюки, которые Гиббонс использовал, чтобы прийти к его выводу, и он отметил, что Британский медицинский журнал назвал документ 2007 года Гиббонса по этой теме «удивительный», «вводящий в заблуждение» и «безрассудный».
Но в блоге Хили появилась ссылка на новые данные из исследования NIMH «Лечение для подростков с депрессией» (TADS), и в этом состоит гораздо более важная история.
В своем блоге Хили опубликовал таблицу о суицидальных событиях из исследования NADH TADS по антидепрессантам в молодости, которое было подготовлено шведским корреспондентом Гораном Хёгбергом. Эта таблица поставила суицидальный риск, связанный с флуоксетином, в другом свете, чем была представлена в опубликованных статьях о исследовании TADS, и поэтому я спросил Хёгберга, где он получил эти «обновленные данные». Он указал мне на статью 2009 года, автором которой является Бенедетто Витиелло, озаглавленный «Суицидальные события в лечении подростков с депрессией» (TADS) », который был опубликован в Журнале клинической психиатрии . В частности, Хёгберг указал мне на стол под названием «Сроки первого суицидального события».
И там, спрятанным на виду, были реальные данные о самоубийстве из исследования TADS.
Предыстория исследования TADS
Когда результаты TADS были впервые опубликованы, практика назначения СИОЗС детям проводилась на основе доказательств. Во-первых, в 2004 году FDA провело слушание по вопросу о повышенном риске самоубийства с СИОЗС у детей, что привело к предупреждению «черного ящика». Кроме того, Томас Лафрен из FDA сообщил на этом совещании, что эти препараты, за исключением флуоксетина, также не работают у детей. Двенадцать из 15 педиатрических исследований, которые были проведены до этой даты, потерпели неудачу, поскольку СИОЗС не напал на плацебо. Фактически, FDA отклонило применение шести производителей, желающих получить разрешение на продажу своих СИОЗС детям.
Флуоксетин (Prozac) был единственным SSRI, одобренным FDA для педиатрического использования. Два из трех положительных исследований, рассмотренных Лафреном, были получены в результате испытаний этого препарата. Но, как указывали многие критики, нет оснований полагать, что флуоксетин более эффективен у детей, чем другие СИОЗС. Процент детей, которые ответили на Прозака в двух положительных испытаниях, был похож на показатель ответа в двенадцати неудавшихся испытаниях; Эли Лилли просто лучше использовала предвзятые пробные образцы, чтобы сбить скорость ответа плацебо и, таким образом, заставить его выглядеть, что его препарат работал. Действительно, австралийские следователи, которые изучили данные исследования, в британском медицинском журнале сообщили, что доказательства эффективности флуоксетина у детей «не убедительны». Как таковые, они пришли к выводу, «рекомендуя [любой антидепрессант] как вариант лечения, не говоря уже о первом лайн лечение, было бы неуместным ».
Редакторы в Lancet пришли к аналогичному выводу в то время: правда, они писали, было то, что антидепрессанты SSRI «были неэффективны и вредны для детей».
Таков был зафиксированный статус СИОЗС в качестве лечения педиатрической депрессии, когда исследователи TADS в 2004 году впервые объявили о результатах своей эффективности. В исследовании 439 молодых людей в возрасте от 12 до 17 лет были рандомизированы либо на плацебо, флуоксетин, когнитивно-поведенческую терапию (CBT), либо на комбинацию CBT плюс флуоксетин. В конце 12 недель частота ответа была самой высокой для комбинированной группы (71%) и самой низкой для группы плацебо (35%). Хотя исследования, финансируемые промышленностью, не предоставили убедительных доказательств для использования СИОЗС в молодежи, это исследование, финансируемое NIMH, сделало это, по крайней мере, для флуоксетина.
В то время несколько академических критиков, в том числе Джон Юрейдини из Австралии, отметили, что две группы когнитивной терапии в исследовании TADS не были слепы, и что в единственном слепом сравнении исследования, между флуоксетином и плацебо, флуоксетин не обеспечивал статистически значительное преимущество перед плацебо на первичной конечной точке, шкалу оценки детей. Таким образом, Юрейдини пришел к выводу, что изученное исследование TADS показало, что «флуоксетин, как и все другие антидепрессанты, имеет сомнительное клиническое значение для детей». Но эту критику в основном игнорировали, и теперь у психиатрии были данные по эффективности для СИОЗС у молодежи.
Однако проблема безопасности возникла в исследовании TADS. Наблюдался повышенный риск суицидальных событий, наблюдавшихся в группе флуоксетина, по сравнению с плацебо, и вопрос об этом риске некоторое время зависал над испытанием, пока он в основном не был отклонен в последующих отчетах. Однако с публикацией отчета Витиелло за 2009 год и предупреждения Горана Хёгберга о том, что это исследование, мы можем видеть, как исследователи, финансируемые NIMH, укрепили этот риск, сохраняя при этом свою истинную сферу охвата от общественности.
Данные о самоубийстве, шаг за шагом
Результаты за 12 недель: затем и сейчас
В 2006 году Грэм Эмсли и другие исследователи TADS опубликовали 12-недельные «результаты безопасности» в Журнале Американской академии детской и подростковой психиатрии . Они сообщили, что в 109 юношах, получавших флуоксетин, было 10 суицидальных событий (9,2%), которые были определены как суицидальные идеи или суицидальные поведения / попытки. В 112 юношах было три таких случая, у которых плацебо (2,7%). Два человека в группе флуоксетина пытались совершить самоубийство, а в группе плацебо – нет.
Хотя эти данные явно вызывали беспокойство, следователи писали, что во время судебного разбирательства во всех четырех группах уровень суицидальных убеждений улучшился по сравнению с базовыми показателями и что никто в суде фактически не совершил самоубийство. Таким образом, избыточный риск в группе флуоксетина не считался чрезмерно тревожным.
В статье Vitiello за 2009 год мы находим несколько разные данные. В 12-недельном исследовании было фактически 12 суицидальных событий, а не 10 – у 109 пациентов с флуоксетином. В группе флуоксетина было три попытки самоубийства, а не два. Кроме того, в группе из 112 пациентов, получавших плацебо, в течение 12 недель было введено 8 флюоксетинов, а 2 из них 8 подверглись суицидальному событию. Но эти 2 суицидальных события у пациентов, получавших флуоксетин, не были включены в отчет Emslie за 2006 год.
Таким образом, в статье Витиэлло мы находим эти дополнительные данные: еще два суицидальных события среди 109 юношей рандомизированы на флуоксетин, еще одна попытка самоубийства в группе флуоксетина и два суицидальных события среди пациентов, получавших флуоксетин в группе плацебо.
Результаты за 36 недель: первоначальный отчет команды TADS
После начального 12-недельного периода исследование не было слепо (в плацебо и только для введения флуоксетина), а группе плацебо, которые не преуспели, предложили выбрать один из трех активных методов лечения – флуоксетин, CBT, или комбинация двух – в течение 24-недельного наблюдения.
В 2007 году группа «TADs» опубликовала 36-недельные результаты для трех групп «активного лечения», но не для плацебо, в Архивах общей психиатрии . Они сообщили о следующих «суицидальных событиях» в конце 36 недель: 16 из 109 пациентов с флуоксетином (14,7%) имели такое событие; 9 из 107 в группе CBT-plus-флуоксетин (8,4%); и 7 из 111 в группе CBT (6,3%).
Исследователи не сломали суицидальные события в свои два компонента (суицидальные мысли и суицидальные попытки), и, таким образом, в этой статье нет данных о числе молодежи в исследовании, которая пыталась совершить самоубийство. И хотя суицидальные события были заметно выше в группе, содержащей флуоксетин, исследователи объяснили это. Они полагали, что CBT, вероятно, смягчает суицидальные мысли (в отличие от флуоксетина, вызывающего такие мысли), и поэтому они пришли к выводу в реферате: «Добавление CBT к лекарственным средствам повышает безопасность лекарств» (добавлен акцент).
Тем не менее, еще раз, в статье Vitiello за 2009 год, мы находим дополнительные суицидальные данные на графике под названием «Сроки первого суицидального события», и когда он включен в анализ данных, мы видим, что риск самоубийства на этапе наблюдения, был обнаружен только у пациентов, подвергшихся воздействию флуоксетина. В группе CBT, которая не принимала флуоксетин в течение этого периода, не было никаких суицидальных событий. Тем не менее, некоторые из пациентов в группе, получавшей CBT, фактически подвергались воздействию флуоксетина в течение периода от 12 недель до 36 недель (мы не знаем, сколько), и было два попытки самоубийства в этих флуоксетин- облученных пациентов.
Вот итог: в конце 36 недель, из 12 попыток самоубийства в трех группах, 11 были подростками, принимавшими флуоксетин.
Отчет TADS по 36-недельным результатам группы Placebo
В марте 2009 года следователи TADS во главе с ведущим автором Бетси Кеннард сообщили о 36-недельных данных по безопасности для всех четырех групп в Американском журнале психиатрии . Как отмечалось ранее, 112 молодых людей, рандомизированных в плацебо, получили возможность, по истечении 12 недель, выбрать одно из трех активных методов лечения.
TADS сообщило, что из 112 молодых людей, назначенных группе плацебо / открытой группы, 12 (10,7%) имели суицидальное событие между 12 неделями и неделей 36, по сравнению с 32 из 327 (9,8%) из трех активных групп лечения. Исследователи писали, что они также сравнивали суицидальные события в плацебо / открытой группе с теми, кто принимал СИОЗС, и результаты были одинаковыми. Не было избыточного риска самоубийства в тех, которые назначали флуоксетин, по сравнению с плацебо / открытой группой.
В этой статье выяснилось, что 15 из 112 юношей в группе плацебо / открытой группы имели суицидальное событие в течение 36 недель (3 в первые 12 недель и 12 в течение 24-недельного наблюдения). Неясно, как многие из этих событий были суицидальными идеями и как многие участвовали в попытках самоубийства, поскольку этого различия не сообщалось. Затем, в части обсуждения статьи, исследователи немного запутали вещи, написав, что 15 из 112 в плацебо / открытой группе сделали «попытки самоубийства».
Таким образом, впечатление от этого отчета состояло в том, что было проведено большое количество суицидальных событий – и попыток самоубийства – у молодежи, не подверженной воздействию флуоксетина. И, представив данные о безопасности на 36 недель таким образом, следователи TADS пришли к такому выводу: назначение плацебо в течение начального периода лечения «не увеличивает связанные с вредом события, включая суицидальность». Поскольку плацебо не приводило к увеличению суицидальности , использование плацебо в условиях исследований было «приемлемым», хотя «отсрочка начала значимого лечения в условиях отсутствия исследований не является этическим или клинически приемлемым». Флуоксетин был безопасным, и при нормальной клинической помощи педиатры и психиатры должны предписывать препарат в качестве терапии первой линии (и в идеале в сочетании с CBT).
Теперь вернемся к бумаге Витиэлло и его столу, который может рассказать нам реальную историю о плацебо / открытой группе, начиная с начала исследования до конца 36 недель.
Вот данные:
Вот график, который показывает эти данные.
Скандал
Исследование TADS было использовано для обоснования назначения Prozac – и, действительно, в дополнение к другим СИОЗС детям и подросткам. Исследователи TADS сообщили, что лечение наркотиками было эффективным и не увеличивало риск суицидальных событий по сравнению с плацебо. Исследователи TADS, добавив CBT к медикаментам, «улучшают безопасность лекарств».
Все это время настоящие данные о самоубийстве скрывались. Следователи TADS не раскрывали количество попыток самоубийства, и они не сообщают, что все, кроме одного из попыток самоубийства, были у молодежи, подвергшейся флюоксетину. Вместо этого они показались, что в группе плацебо было замечено подобное количество суицидальных событий, и в какой-то момент даже написал, что 15 из этой группы пытались покончить жизнь самоубийством. Настоящие данные о самоубийстве не появлялись до статьи Витиело в 2009 году, и даже тогда ее нужно было выкопать из таблицы, которую сделал Горан Хёгберг.
Это, конечно, скрывает данные, которые угрожают жизни детей. Мария Брэдшоу ведет блог на веб-сайте, который я запускаю, madinamerica.com, и она написала, как ее сын Торан совершил самоубийство через 15 дней после того, как был назначен Прозак. Теперь представьте, были ли правильно опубликованы данные самоубийства из исследования TADS. Семнадцать из 18 попыток самоубийства в исследовании были в молодости на Прозаке. Разве это не послужило бы предупреждением для психиатров в Новой Зеландии? Разве это не послужило бы предупреждением Марии Брэдшоу? Разве это не послужило бы предупреждением ее сыну, когда он стал взволнованным и агрессивным?
И поэтому мы можем спросить: может ли Торан быть жив сегодня, если бы не этот скандал? И сколько других молодых людей потеряло свою жизнь таким образом, не подозревая о реальных данных о самоубийстве в процессе TADS?
