Одно из самых подстрекательских обвинений в клинических психофармакологических исследованиях у детей и подростков было опубликовано в сентябрьском выпуске журнала хорошо известного Британского медицинского журнала (1). Это исследование повторно проанализировало данные из документа 2001 года в Журнале Американской академии ребенка и подростка, в котором сообщалось о двойном слепом клиническом исследовании пароксетина и имипрамина по сравнению с плацебо у депрессивных подростков. В опубликованной статье сообщается, что пароксетин эффективен и безопасен для лечения депрессии у подростков. Но фармацевтическая компания SmithKline Beecham (теперь GlaxoSmithKline) сообщила FDA, что препарат не продемонстрировал, что он эффективен при лечении депрессивных подростков. FDA согласилось с GlaxoSmithKline и не одобрило пароксетин для этого указания.
Расхождение между докладом в Журнале исследования как успешным и отчет фармацевтической компании в FDA исследования как неудачный, отчасти, привело группу психиатрических исследователей к осуществлению запугивающего проекта анализа всех старых данных следуя методологии исходного протокола исследований. Эти усилия были выполнены группой RIAT – Восстановление невидимых и брошенных испытаний. RIAT полагал, что понимание несоответствия между докладом опубликованной статьи о том, что пароксетин был успешным, и отчет фармацевтической компании FDA о том, что он не увенчался успехом в лечении депрессии у подростков, может повысить прозрачность клинических испытаний.
При оценке ранее опубликованных испытаний RIAT следует исходному протоколу для выполнения пробных испытаний и отмечает несоответствия между испытанием, описанным в протоколе, и фактической эксплуатацией испытания. RIAT обнаружил многочисленные несоответствия в отчете о судебном разбирательстве в Журнале. В этом ограниченном пространстве можно отметить лишь небольшое число. Подробнее см. В исследовании 329.org.
Изучено 275 подростков с большой депрессией. Субъекты получали одно из трех препаратов: пароксетин, имипрамин или плацебо в течение восьминедельного исследования. Количество пациентов в каждой группе лекарств было примерно одинаковым, и лекарство, которое нужно назначать каждому пациенту, выбиралось случайным образом. И пациенты, и клинические исследователи были слепы к лекарствам, которые были даны. Пациентов оценивали с использованием ряда мер, широко применяемых для оценки депрессии. Одна из мер, шкала оценки депрессии Гамильтона, была выбрана как «первичная мера эффективности» до начала исследования. Выбор первичной меры эффективности имеет решающее значение для успеха клинического испытания, потому что именно эта мера должна измениться, чтобы рассмотреть успешное исследование. Исследователи указали, что оценки шкалы оценки депрессии Гамильтона у пациентов, получавших пароксетин, нуждались в изменении от исходного уровня (до лечения) больше, чем у пациентов на плацебо, или что им нужно было сбросить до 8 или менее баллов или что им нужно было на 50% и более. В журнале Journal сообщается, что шкала оценки депрессии Гамильтона для пациентов с пароксетином упала до 8 или менее значительно чаще, чем у пациентов с имипрамином или плацебо.
Тщательный повторный анализ данных RIAT не подтвердил, что пароксетин снижает оценки шкалы депрессии Гамильтона по сравнению с имипрамином или плацебо. Группа RIAT проанализировала данные первичной эффективности тремя разными способами, но каждый раз результат был таким же: различия не были. Мартин Келлер, старший автор статьи «Journal», написал то, что он назвал предварительным опровергательным письмом 329.org и другим СМИ, оспаривающим многие выводы исследования повторного анализа RIAT 329, но Келлер не оспаривал повторный анализ RIAT Гамильтона Оценка шкалы депрессии, основной показатель эффективности исследования (3).
Существует значительный спор о вторичных мерах, используемых в исследовании. Первый вопрос заключается в том, проводила ли группа, выполнившая исследование, данные до того, как они решили, какие меры они будут анализировать статистически в качестве вторичных мер. RIAT обвинил авторов журнала в том, что он решил провести вторичный анализ после завершения исследования. Это было бы серьезным нарушением этики. Это было категорически отвергнуто Келлером в его опровержении.
Повторный анализ RIAT побочных эффектов привел к выводу, что пароксетин не был безопасным, как утверждала статья Келлера. Существует множество методологических вопросов, связанных с измерением побочных эффектов в этом клиническом исследовании. В ограниченном контексте этого 8-недельного исследования пароксетин имел больше побочных эффектов, чем имипрамин и плацебо. Например, согласно RIAT, было 8 суицидальных угроз или поведения с пароксетином, по сравнению с 3 с имипрамином и один с плацебо. В отдельном анализе RIAT обнаружил 70 серьезных побочных эффектов с пароксетином по сравнению с 50 серьезными нежелательными явлениями с имипрамином и 26 серьезными побочными эффектами с плацебо.
Проблемы, связанные с анализом RIAT, вызывают тревогу. Авторы статьи журнала хорошо известны и глубоко уважаются по уважительной причине. Более полный ответ от этих авторов на группу RIAT должен быть доставлен для решения вопросов, которые поднимают их анализы.
Это исследование является важной вехой в том, что оно повысило прозрачность результатов клинических испытаний. FDA служило своей функцией, чтобы защитить общественность от неэффективных и потенциально опасных наркотиков, отказавшись одобрить пароксетин для лечения депрессии в подростковом возрасте.
Публичный обзор опубликованных исследований, например, проведенный RIAT, послужит укреплению целостности будущих психофармакологических клинических испытаний.
Нежелательным следствием критики RIAT является подрыв доверия психического здоровья к психофармакологическому лечению депрессии. В более широком контексте за пределами этого 8-недельного исследования, для знающих лиц, назначающих лекарства, известно, что имипрамин является гораздо более опасным лечением депрессии, чем пароксетин. У этого есть сердечные побочные эффекты, которые могут быть смертельными, если чрезмерное количество принимается, тогда как пароксетин вряд ли приведет к завершенному самоубийству, если принимать его в чрезмерных количествах, например, при преднамеренной передозировке. Кроме того, в более широком контексте, чем это 8-недельное исследование, плацебо не является безопасным средством лечения депрессии. Необработанная депрессия сильно связана с самоубийством и множеством дополнительных нежелательных последствий.
Рекомендации
BMJ 2015: 351: h4320 17 сентября 2010 года
Келлер, М.Б., Эффективность пароксетина в лечении тяжелой депрессии у подростков: рандомизированное контролируемое исследование. Варенье. Acad Child Adolesc. Психиатрия 40: 7, июль 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Авторское право: Стюарт Л. Каплан, MD, 2015 г.
Стюарт Л. Каплан, доктор медицинских наук, является автором вашего ребенка, который не имеет биполярного расстройства: насколько плохая наука и хорошие отношения с общественностью создали диагностику, доступную на Amazon.Com.