Lab-Grown Purkinje Neurons помогают расшифровать некоторые тайны аутизма

Исследование Гарварда дает подсказки об аутизме и клетках Пуркинье в мозжечке.

Этот нейрон Пуркинье был получен от пациентов с клубневым склерозом и модельными свойствами заболевания на клеточном и молекулярном уровне. Сундберг и его коллеги сначала создали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) из клеток крови пациентов или клеток кожи, затем дифференцировали их в клетки нейронных предшественников и, наконец, клетки Пуркинье.

Источник: любезность Марии Сандберг, доктор философии, лаборатория Сахин, Бостонская детская больница

Исследователи из Гарвардской медицинской школы выращивают нейроны Purkinje в лаборатории и раскрывают свежие подсказки о расстройстве спектра аутизма (ASD). Новое исследование лаборатории Sahin в Бостонской детской больнице выявило несколько характеристик, обнаруженных в лабораторных клетках Purkinje, которые могут помочь объяснить, как ASD развивается на клеточном и молекулярном уровне. Эти результаты были опубликованы 15 февраля 2018 года в журнале « Молекулярная психиатрия» .

• Биология больше, чем тело
• Предотвращение злых дел
• Аутизм и мозг: что говорят исследования?
• Ваша кишка и ваше сопротивление стрессу
• Аутизм и мозг Часть 2

В ранней жизни растет гора доказательств, связывающих аутизм и дисфункции мозжечка (латынь для «маленького мозга»). Однако до недавнего времени молекулярные механизмы, лежащие в основе этих мозжечковых дефицитов на клеточном уровне, оставались загадочными. («Церебеллярный» означает «или относится к мозжечку».)

Что делает новое исследование Мустафа Сахином и его командой в HMS новаторским, это то, что они использовали технологию стволовых клеток для создания мозжечковых клеток Пуркинье у пациентов с генетическим синдромом, называемым клубневым склерозом (TSC). Пациенты с TSC часто имеют ASD-подобные признаки. Например, аутопсии пациентов, страдающих либо от TSC, либо от ASD, показывают резкое сокращение клеток Пуркинье по сравнению с общей популяцией.

В 2012 году Sahin Lab создала модель мыши, которая выбила ген TSC1 (Tsc1) в клетках Пуркинье. Последующие исследования выявили социальные дефициты и другие подобные ASD поведения у этих мышей. Для их последних исследований Сахин и его команда хотели провести исследование человека, выращивая клетки Пуркинье, полученные от пациентов с TSC, которые проявили ASD-подобные признаки вместе с контрольной группой.

• Счастье падает, когда мы нажимаем на экраны
• Являются ли зерна уничтожающими ваше здоровье?
• Аутизм аскетизма и гений монастырей
• Религиозность, атеизм и здоровье: преимущество атеистов
• Сохранение Аутизма Единорога

«Развитые нейроны, основанные на стволовых клетках, близки к состоянию плода, повторяя раннюю дифференциацию клеток», – пояснила в своем заявлении Мария Сандберг, первый автор статьи.

Когда Sundberg et al. сравнивали полученные в лаборатории клетки Пуркинье, полученные от незатронутых людей (родители или контролируемые по гендерному признаку элементы управления) с клетками из тех, у кого была мутация TSC, они обнаружили структурные аномалии у дендритов и ухудшили синаптическое развитие.

«Мы видели изменения, – сказал Сахин. «Ячейки больше и меньше, чем контрольные клетки, – это то, что мы видим в модели мыши». Детальный анализ исследовательской группы человеческих клеток Пуркинье также показал чрезмерную активацию клеточного пути роста, называемого mTOR, и снижение производства двух белки, важные для связи нейронов с нейронами.

Наконец, когда исследователи сравнили специфические гены, которые были «включены» в клетках Пуркинье от пациентов с ТСК, они неожиданно обнаружили, что эти клетки, полученные из Пуркинье, полученные пациентом, показали снижение продуцирования FMRP, белка, связанного с синдромом Fragile X. «Эти условия могут иметь общий путь вниз по течению», – сказал Сахин.

Последнее исследование, проведенное в лаборатории Sahin Lab, является значительным, поскольку оно представляет собой первый случай, когда исследователи создали лабораторные клетки Пуркинье, полученные с использованием стволовых клеток пациентов TSC. В будущих исследованиях, Сахин и его команда планируют генерировать большее количество клеток, полученных из пациентов, из разных когорт, пытаясь выявить больше признаков связи между аутизмом, клетками Пуркинье и таинственным мозжечком.

Интересно отметить, что еще одно исследование, проведенное в феврале 2018 года у нейрофизиологов в Токийском университете, идентифицировало молекулу, полученную из клеток Пуркинье в мозжечке под названием «програнулин», которая усиливает сильнейшее волокно для восхождения и противодействует обрезке синапсов, которые обычно происходят в мозге после рождения. Более подробно см. «Молекула в мозжечковых шпорах.

Рекомендации

Мария Сандберг, Иван Точицкий, Дэвид Э. Буххольц, Келлен Уинден, Вилле Куяла, Куш Капур, Дениз Катальтепе, Дарья Тернер, Мин-Юон Хан, Клиффорд Дж. Вулф, Мэри Э. Хаттен, Мустафа Сахин. «Клетки Пуркинье, полученные из пациентов с TSC, демонстрируют гиповозбудимость и синаптические дефекты, связанные с уменьшенными уровнями FMRP и обратными рапамицинами». Молекулярная психиатрия (Опубликовано в Интернете: 15 февраля 2018 г.) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Наофуми Уэсака, Манабу Абэ, Кохтару Конно, Майя Ямадзаки, Кадзуто Сакури, Такаки Ватанабе, Цу-Хьюи Као, Такаясу Микуни, Масахико Ватанабе, Кенджи Сакимура и Масанобу Кано. «Retrograde Signaling от Progranulin to Sort1 противодействует ликвидации синапса в развивающемся мозжечке». (Опубликовано: 1 февраля 2018 г.) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018