Сегодня « Нью-Йорк таймс» опубликовала оглашенное эссе Питера Крамера под названием «В защиту антидепрессантов» на главной странице своего воскресного обзора.
В « Анатомии эпидемии» я писал о необходимости нашего общества честно обсуждать достоинства психиатрических препаратов, а в своем эссе доктор Крамер предлагает, чтобы он взял перо в ответ на недавние «развенчания» наркотики. В частности, он отметил «особенно громкое развенчивание», произошедшее в прошлом месяце в « Нью-Йоркском обзоре книг», когда «Марсия Ангелл, бывший главный редактор журнала New England Journal of Medicine , положительно восприняла предположение, что« психоактивные препараты являются бесполезный.' «Моя книга« Анатомия эпидемии » была одной из трех, рассмотренной доктором Анжелом, и, как я писал в« Анатомии » , я думаю, что наше общество отчаянно нуждается в честной дискуссии о том, что наука говорит нам о достоинствах психиатрических препаратов. Таким образом, стоит взглянуть на эссе доктора Крамера в этом свете.
Вот вопрос, который нам нужно задать себе: дает ли эссе дальнейшее общественное понимание того, что наука говорит нам о достоинствах антидепрессантов? Или он полагается на искажение науки, чтобы защитить имидж наркотиков?
В своем эссе доктор Крамер пишет конкретно об исследованиях, проведенных Ирвингом Киршем, психологом из Университета Халла в Соединенном Королевстве, который подробно рассказал о своих выводах в своей книге «Новые наркотики Императора» (которая также была рассмотрена доктором Анжелом). Он также пишет об исследовании Роберта Дерубиса, психолога из Университета Пенна, который был опубликован в JAMA в 2010 году.
Во-первых, работа Кирша и обзор доктора Крамера.
Новые наркотики Императора
В своих исследованиях Кирш проанализировал результаты исследований, финансируемых промышленностью, которые были представлены Управлению по контролю за продуктами и лекарствами для четырех антидепрессантов: Prozac, Effexor, Serzone и Paxil. Как отметил Кирш, эти испытания – за одним исключением – проводились у пациентов, которые при вступлении в исследование были тяжело подавлены. В 34 из 35 исследований, проведенных Киршем, средний балл для пациентов был 23 или выше по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS), что является признаком, характеризующим «очень тяжелую депрессию».
Одна из причин того, что фармацевтические компании стремятся зачислить людей, которые очень депрессивны в своих клинических испытаниях, состоит в том, что они знают, что именно в этой группе пациентов их препараты в большинстве случаев могут принести пользу по сравнению с плацебо. После того, как FDA одобрит свои лекарства, фармацевтические компании могут затем продавать их людям с умеренной депрессией, независимо от того, эффективны ли лекарства в этой популяции. В большинстве финансируемых промышленностью исследований СИОЗС у пациентов должен был быть базовый балл не менее 20 на HDRS, а это означало, что лица с легкой до умеренной депрессией были явно исключены.
В своем обзоре данных FDA по четырем препаратам Кирш обнаружил, что симптомы у пациентов с медикаментозным препаратом снизились на 9,6 пункта по сравнению с HDRS против 7,8 баллов для группы плацебо. Это было разницей всего лишь в 1,8 пункта, и Национальный институт клинического мастерства в Великобритании ранее определил, что для гамильтоновой шкалы необходима трехточечная разница между лекарственными средствами и плацебо, чтобы продемонстрировать «клинически значимое преимущество». Кирш обнаружил, что это только у пациентов с очень тяжелой депрессией – в основном у пациентов с базовым показателем HDRS старше 28 лет, – что препараты обеспечили клинически значимую пользу.
На странице 31 своей книги Кирш пишет: «При исследовании базовых показателей депрессии (то есть, как депрессии у пациентов были до начала клинического испытания), первое, что мы заметили, было то, что было проведено все, кроме одного из испытаний с пациентами, чьи баллы помещают их в «очень тяжелую» категорию депрессии. , , другими словами, наши результаты клинически незначимой разницы между препаратом и плацебо были основаны главным образом на данных тех пациентов, которые наиболее тяжело депрессивны в соответствии с классификационной схемой APA и NICE ».
Итак, как доктор Крамер в своем эссе «защищает» антидепрессанты в свете доклада Кирша? Давайте перейдем к этому поэтапно.
Во-первых, он пишет, что Кирш «обнаружил, что, хотя препараты превосходят плацебо для легкой и умеренной депрессии, преимущества были небольшими». Это, конечно, не то, что нашел Кирш. В исследованиях не участвовали пациенты с легкой до умеренной депрессией (за исключением одного исследования). Что Кирш обнаружил, так это то, что в исследованиях FDA антидепрессанты не превзошли плацебо клинически значимым образом для пациентов с тяжелой депрессией.
Это, конечно, вывод, который заставил бы читателей серьезно задуматься о достоинствах препаратов. Но вместо того, чтобы писать о реальных выводах Кирша, д-р Крамер разработал предложение, в котором рассказывается о том, как препараты обеспечивают небольшое преимущество даже у пациентов с легкой до умеренной. Таким образом, он успокаивает читателей – хотя и ложно, – что антидепрессанты приносят пользу большей вселенной пациентов, которые принимают эти препараты. И подразумевается, что польза должна быть весьма заметна для сильно подавленной.
Внезапно изложив выводы Кирша, д-р Крамер пишет, что «проблема с анализом Кирша – и ни один из основных сообщений прессы не рассматривал этот недостаток – заключается в том, что материал FDA плохо подходит для ответов на вопросы о легкой депрессии». Причина, д-р Крамер объясняет, что «компании, спешащие получать лекарства на рынок, имеют стимул к быстрым, неряшливым испытаниям», и в спешке они «часто [регистрируют] субъектов, у которых действительно нет депрессии». не страдающих депрессией, которые затем засчитываются в результаты исследования в качестве ответчиков плацебо, потому что, как пишет доктор Крамер, «неудивительно, что через несколько недель они не подавлены».
Я должен признаться, что это абзац, от которого у меня перехватило дыхание. Доктор Крамер полагает, что обзор Кирша фокусируется на легкой и умеренной депрессии (это не так); то он объясняет, что причина, по которой Кирш обнаружил, что препараты дают лишь небольшую пользу тем пациентам в исследованиях FDA, заключается в том, что фармацевтические компании регистрируют пациентов, которые действительно не депрессия вообще (когда на самом деле критерии исследования требовали, чтобы пациенты были тяжело больной); и, наконец, он приходит к выводу, что, когда те пациенты, страдающие депрессией, оказываются в группе плацебо исследования, они проявляются как улучшенные и, следовательно, как ответчики плацебо. «Улучшение» группы плацебо, пишет доктор Крамер, «не может иметь ничего общего с верой в манекены; это артефакт процесса найма ».
Таким образом, читатели статьи New York Times могут только заключить это: финансируемые промышленностью исследования, используемые для утверждения FDA, в значительной степени проводились у пациентов с легкой депрессией или у пациентов, которые не были депрессией вообще, и именно поэтому препараты только слегка бьют плацебо. Результаты были бы значительно различны у пациентов, которые были действительно подавлены. Кроме того, даже в этих ошибочных испытаниях антидепрессанты дали небольшое преимущество в группе с умеренной до умеренной.
Плацебо-промывки и предвзятые пробные образцы
Теперь перейдем к анализу доктора Крамера исследования Роберта Дерубиса и его сотрудников.
Как и следовало ожидать, фармацевтические компании фактически разрабатывают свои испытания таким образом, который, как ожидается, подавляет скорость ответа плацебо. Это делается через так называемый период вымывания плацебо, который может длиться от нескольких дней до двух недель. Все пациенты, включенные в исследование, которые, возможно, должны быть сняты с антидепрессанта, которым они могли быть, получают плацебо одним слепым способом (исследователи знают, что это плацебо, пациенты этого не делают). Те, кто поправляется на плацебо на этой стадии вымывания затем исключаются из исследования. Только те, кто не реагирует на плацебо, рандомизируются в исследование. Таким образом, испытания с этой конструкцией можно было бы лучше описать как «лекарство против первоначальных пациентов, не отвечающих на плацебо», и, конечно же, это дизайн, который должен уменьшить количество респондентов, принимающих плацебо, в конечных результатах.
В своем исследовании DeRubeis исследовал опубликованную литературу для испытаний пациентов с широким спектром тяжести симптомов (и, следовательно, не только тяжелобольных пациентов), а также для испытаний, которые не использовали фазу плацебо-вымывания для подавления реакции плацебо. Он нашел шесть исследований, которые соответствовали этим критериям, и проанализировали коллективные результаты. Вот что он и его сотрудники пришли к выводу: «Истинное лекарственное действие – преимущество антидепрессантов по сравнению с плацебо – не было ничтожным среди депрессивных пациентов с умеренными, умеренными и даже тяжелыми исходными симптомами, тогда как они были большими для пациентов с очень серьезными симптомами «.
Итак, как доктор Крамер «защищает антидепрессанты» в свете этого исследования? Опять же, давайте идти по пунктам.
Во-первых, доктор Крамер запускает то, что лучше всего можно назвать атакой ad hominem. Он утверждает, что критики подвергли сомнению «аспекты математики DeRubeis», что является тонким предложением о том, что DeRubeis сфальсифицировал свои данные, чтобы получить желаемые результаты. Но доктор Крамер не предоставляет никакой информации о том, кто действительно поднял такую критику, и не дает никаких доказательств того, что существует проблема с математическими навыками DeRubeis.
Во-вторых, д-р Крамер пишет, что DeRubeis пришел к выводу, что «лекарства выглядели лучше всего для очень тяжелой депрессии и имели лишь незначительные преимущества для умеренной депрессии». Как и в случае с обзором работы Кирша, д-р Крамер здесь не точно суммирует результаты DeRubeis's Выводы. DeRubeis обнаружил, что «истинные эффекты лекарств не проявлялись к незначительным среди депрессивных пациентов с умеренными, умеренными и даже тяжелыми исходными симптомами». Предложение доктора Крамера вместо этого говорит о том, что лекарства помогают всем пациентам по спектру – незначительная польза от легкой депрессии, отмеченной выгода для более тяжелых форм.
В-третьих, доктор Крамер пишет, что DeRubeis проанализировал исследования, которые «преднамеренно максимизировали эффекты плацебо». Здесь доктор Крамер превращает предвзятый дизайн финансируемых промышленностью испытаний, в которых используется вымывание плацебо для подавления эффекта плацебо, в качестве примера хороший дизайн, и он утверждает, что шесть исследований, которые не использовали вымывание плацебо, были, по существу, смещены против антидепрессантов.
Вместе, обзор Кирша по данным FDA и метаанализ DeRubeis, опубликованный в медицинских журналах, рассказывают аналогичную историю. В клинических исследованиях антидепрессанты регулярно не получают клинически значимого преимущества по сравнению с плацебо для пациентов с легкой, умеренной и даже тяжелой депрессией. Но эти препараты действительно дают значительную пользу пациентам, которые очень тяжело болеют. Их выводы вытекают из исчерпывающего обзора исследования, как опубликованного, так и неопубликованного, и поэтому можно рассматривать как углубленный взгляд на то, что наука должна сказать о краткосрочной эффективности антидепрессантов.
Но читатели «В защиту антидепрессантов» ничего не узнали. Вместо этого д-р Крамер исказил свою работу, а затем, сделав это, отвергает свою значимость этим кавалером: «В конце концов, многозначные анализы обзора выглядят как редакционные статьи с прилагаемыми цифрами».
Превращение слепого глаза в долгосрочные результаты
Комментарий доктора Анжелла о том, что психиатрические препараты могут быть «хуже, чем бесполезно», относится к анатомии эпидемии и к моему обзору в моей книге о долгосрочной литературе о результатах лечения для антидепрессантов и других психиатрических препаратов. Доказательства долгосрочных результатов могут сильно отличаться от результатов краткосрочных исследований, и поэтому, если профессия хочет «защищать» использование антидепрессантов, ей нужно сделать больше, чем показать, что препараты лучше, чем плацебо в шести -недельные испытания. Профессия должна показать, что препараты улучшают долгосрочные результаты и что они делают это у пациентов «реального мира».
Есть два примечательных исследования, которые доктор Крамер мог бы рассмотреть, чтобы пролить свет на этот вопрос.
В 2004 году Джон Раш, известный психиатр в Юго-западном медицинском центре в Далласе, отметил, что профинансированные в промышленности исследования антидепрессантов проводились в группе пациентов, которые не были представителями более крупных популяций пациентов, поскольку критерии исследования регулярно исключали пациентов с сопутствующими заболеваниями. Кроме того, исследования, финансируемые промышленностью, были краткосрочными, и вместе эти два фактора привели к заметному дефициту базы фактических данных. «Долгосрочные клинические результаты репрезентативных амбулаторных пациентов с непсихотическим основным депрессивным расстройством, которые рассматриваются в повседневной практике как в частном, так и в государственном секторе, еще не определены», – написал Раш.
Чтобы устранить этот недостаток, Раш и его коллеги провели исследование антидепрессантов у пациентов «реального мира» и последовали за ними в течение года. В течение этого периода они предоставили своим пациентам богатую эмоциональную и клиническую поддержку, «специально разработанную для максимизации клинических результатов». Это была лучшая помощь, которую могла бы предоставить современная психиатрия.
Вот их реальные результаты: только 26% пациентов в своем кабинете даже ответили на антидепрессант (это означало, что их симптомы уменьшились не менее чем на 50% в рейтинговой шкале), и только половина из тех, кто ответила, оставались лучше для любого протяженность времени. Самое поразительное, что только шесть процентов пациентов увидели, что их депрессия полностью переводится и избегает во время ежегодного судебного разбирательства. Эти «находки» показывают удивительно низкие показатели ответа и ремиссии, – сказал Раш.
Доктор Крамер мог бы также обсудить результаты исследования STAR * D, финансируемого Национальным институтом психического здоровья. Это было «самое большое испытание антидепрессантами», которое когда-либо проводилось, и результаты года уже известны. Только 108 из 4041 пациента, которые вошли в исследование, были переведены, а затем оставались хорошо и в течение всего периода наблюдения. Остальные пациенты – 97% от общего числа – либо не смогли перевести, либо снова или вовсе выбыли из суда.
Но не было обсуждений этих более долгосрочных результатов в доктрине доктора Крамера, которая стала самой популярной статьей Нью-Йорк Таймс в воскресенье. В результате Интернет жужжал в воскресенье заметной историей из, вероятно, ведущей газеты в Соединенных Штатах, которая заверила читателей, что все хорошо в стране антидепрессантов. Эти препараты «работают – обычно хорошо, наравне с другими лекарствами, назначенными врачами», – писал доктор Крамер.
Как я уже отмечал в « Анатомии эпидемии» , реальная проблема, которую мы имеем в этой области медицины, заключается в том, что академическая психиатрия не была честна в том, что она сообщает общественности о психиатрических препаратах. Если медикаменты должны использоваться разумно и на основе доказательств, нам нужно честно рассказать о том, что наука рассказывает нам о наркотиках. Но в воскресенье, в этом эссе «В защиту антидепрессантов», американскую общественность рассматривали еще одну дозу дезинформации.
